Telómero

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Los telómeros son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Además están involucradas en enfermedades tan importantes como el cáncer.

En los organismos procariotes, los cromosomas son circulares y no poseen telómeros.

La palabra telómero procede del griego telos, "final" y meros, "parte".

Las teorías del envejecimiento y de la carcinogénesis se basan en que los telómeros son como los relojes o temporizadores de la célula, ya que marcan el número de divisiones celulares, hasta que la célula muere. Los fundamentos de estas teorían son:

• El ADN contenido en los telómeros no se replica durante la duplicación del ADN, ya que la enzima ADN-polimerasa no puede copiar todos los genes contenidos en los cromosomas, finalizando la replicación al llegar al telómero que se va haciendo cada vez más y más corto en cada replicación.
• Los telómeros en la mayoría de las especies animales y vegetales y en los microorganismos están constituidos por subunidades cortas de nucleótidos generalmente ricos en timina -T- y guanina -G-. En el hombre la secuencia de cada una de estas subunidades es TTAGGG.
• El número de repeticiones es variable según las distintas células de un mismo individuo; sin embargo el promedio de repeticiones suele ser constante para cada especie. En el hombre se calcula que alcanza aproximadamente las 2.000 repeticiones. Según Consulosky Slater.
• La telomerasa es una enzima formada por un complejo proteína-ácido ribonucleico con actividad polimerasa, que es producida en células germinales embrionarias que permite el alargamiento de los telómeros.
• La telomerasa es reprimida en las células somáticas maduras después del nacimiento, que producen un acortamiento del telómero después de cada división celular.
• Cuando la longitud del telómero alcanza cierto límite, se interrumpen las mitosis quedando las células en el estadío G0 (G Cero) de su ciclo celular.
• El desgaste del telómero en el transcurso de ciclos celulares, impide su función protectora del cromosoma, con lo que éste se vuelve inestable, se fusiona o se pierde. Las células que presentan estos defectos, no sólo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables y se activan los procesos de apoptosis o muerte celular programada.
• Muchas células cancerosas reactivan la actividad de telomerasa, favoreciendo la proliferación de un clon maligno. Se están estudiando fármacos que inhiben la telomerasa y así detener el crecimiento de las células malignas, por lo que podría ser una nueva diana terapéutica del cáncer.

Los cromosomas de las células eucariotas están formados por una única molécula de ADN con la que asocian un gran número de proteínas. Un cromosoma humano típico contiene unos 150 millones de pares de bases y, si se estirase, tendría una longitud de unos 5 cm. En el cromosoma, el ADN se encuentra empacado alrededor de las histonas.

El ADN de las células eucariotas es lineal (es decir tiene dos extremos) a diferencia del ADN de los plásmidos bacterianos que al ser circular, no tiene principio ni fin.

En un cromosoma existen dos tipos de ADN: el ADN que constituye los genes (porciones del cromosoma donde se encuentra la información que codifica las proteínas y los acidos ribonucleicos ribosomales) disperso entre una gran cantidad de ADN no codificante. En el acido desoxirribonucleico no codificante se encuentran el centrómero y los telómeros. El centrómero es una porción alargada de ADN que permite que la molécula del ADN se fije al huso mitotótico durante la fase M del ciclo celular. Por su parte, los telómeros juegan un importante papel en la vida de las células ya que mantienen la integridad de las terminaciones de los cromosomas impidiendo que se enmarañen y adhieran unos con otros, ayudan a que los cromosomas homólogos se emparejen y entrecrucen durante la profase de la meiosis. Los telómeros humanos y murinos contienen hasta 2000 veces repetida la secuencia 5' TTAGGG 3'.

5'...TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG..3' 3'...AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC AATCCC..5'

La replicación de los cromosomas lineales plantea un problema.

La ADN-polimerasa sólo puede fabricar nuevas hebras de ADN cuando se mueve a lo largo de la cadena molde en la dirección 3'-> 5'. Esto no plantea ningún problema para la cadena 3'->5' de un cromosoma, dado que la polimerasa se puede mover libre e ininterrumpidamente desde del origen de la replicación hasta el final del cromosoma o hasta que encuentra una señal de terminación. No ocurre lo mismo cuando la hebra molde es la 5´-> 3' cuya replicación debe ser forzosamente discontinua. Cuando la horquilla de replicación se ha abierto lo suficiente, la ADN- polimerasa sintetiza un fragmento del ADN complementario en el sentido contrario. Más tarde, estos fragmentos de ADN (llamados fragmentos de Okazaki) serán empalmados mediante una ligasa.

Sin embargo, los requerimientos moleculares del proceso son tales que el final 5' de la cadena hija de cada ADN nuevo no se puede completar, acortándose el telómero. Se estima que cada telómero humano pierde unas 100 pares de bases de ADN telomérico en cada replicación. Esto representa unos 16 fragmentos TTAGGG. Teniendo en cuenta el número inicial de estas secuencias, al cabo de unas 125 divisiones mitóticas, el telómero se ha perdido completamente

La pregunta es: ¿es debido a esto que en las células somáticas, después de un numero determinado de divisiones, la célula muere?

Los experimentos de Hayflick mostraron que las células normales (no cancerosas) no crecen in vitro de forma indefinida pese a suministrarle todos los nutrientes y factores de crecimiento necesarios. Las células obtenidas de recién nacidos cultivadas in vitro experimentan unas 100 divisiones, mientras que células obtenidas de sujetos mayores, solo se dividen unas 20 a 24 veces. ¿Es esto debido a los telómeros que representan como un reloj que determina la longevidad de las células?

A favor de esta hipótesis está el hecho de que algunas células son inmortales, como las células germinales, las células eucariotas unicelulares (como el paramecium) o algunas células tumorales. En todas ellas existe una enzima, denominada telomerasa que después de cada división reinstaura la integridad de los telómeros

La telomerasa (TERT)

Es una transcriptasa reversa que sintetiza ADN a partir de un molde de ARN. Se trata de una ribonucleoproteína que contiene en su molécula la secuencia AAUCCC capaz de crear e insertar los fragmentos TTAGGG que se pìerden en cada division. En 1998, Bodnar y col (1) introdujeron en dos tipos de células humanas normales, telomerasa-negativas, el gen que codifica la telomerasa. En contraste con las células normales que mostraban senescencia y un acortamiento de los telómeros, los clones expresando la TERT mostraron telomeros elongados, se dividían vigorosamente y mostraron una reducción de la beta-galactosidasa, un biomarcador de la senescencia. Las células transformadas para expresar la TERT mostraron un cariotipo normal y su longevidad ha superado la normal en más de 20 divisiones

Muchas células cancerosas derivan de células somáticas, y se ha comprobado la presencia de telomerasa en el 75-80% de las líneas tumorales. Esto no quiere decir que la telomerasa induzca el cáncer. Es más, Kathleen Collins de la Universidad de Berkeley en Califormia encontró que enfermos con una enfermedad congénita muy poco frecuente, la disqueratosis congénita, tenían niveles de telomerasa anornalmente bajos, muriendo no obstante en muchos casos de cáncer gastrointestinal. A pesar de esta incongruencia, se sabe que la agresividad de las células tumorales está relacionada con sus niveles de telomerasa y que niveles altos de esta enzima son indicativos de la malignidad del tumor. Recientemente la FDA ha autorizado dos estudios clínicos con telomerasa, uno de ellos encaminado a obtener un mejor diagnóstico del cáncer cervical y el otro para evaluar un fármaco contra la leucemia mieloide. En Japón, se está siendo utilizado en niños con neuroblastoma 4S. Al parecer estos niños tienen un cáncer metastásico, pero los tumores son telomerasa negativos y aproximadamente el 80% llegan a una remisión espontánea una vez que el tumor ha sido eliminado quirúrgicamente. El estudio identifica los que son telomerasa-positivos, de manera que puedan ser tratados de una manera más agresiva

Descubrimiento de los telómeros

Los telómeros fueron descubiertos por Hermann Joseph Muller durante la década de los años 30, que junto a Barbara McClintock recibieron el Premio Nobel. Desde entonces, se ha avanzado mucho en el conocimiento de los telómeros, gracias a las técnicas de Genética Molecular. Creían que los telómeros, situados en los extremos de los cromosomas, tenían la función de prevenir que éstos se fusionaran al ponerse en contacto por sus extremos, lo que produciría consecuencias desastrosas para las células.

Véase también: