Identifican un nuevo mecanismo regulatorio de la cromatina asociado a la proteína SirT6

22.01.2018

Investigadores del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), liderados por el Dr. Àlex Vaquero, han propuesto un nuevo mecanismo de regulación de la vía NF-κB, asociada al envejecimiento celular acelerado, basado en el análisis de la función de la proteína SirT6. Los resultados de su trabajo, publicados en Nature communications, indican un doble mecanismo de inhibición de la vía vinculada a la acción de SirT6 sobre la cromatina.

SirT6 es una sirtuina, una enzima implicada en la respuesta celular al estrés. Concretamente, SirT6 protege la estabilidad del genoma y regula el equilibrio metabólico (homeostasis), y por estudios anteriores ya se sabía que su pérdida da lugar a un fenotipo de envejecimiento acelerado asociado a la hiperactivación de la vía de NF-κB, una familia de factores de transcripción que regula la respuesta celular a una gran variedad de condiciones fisiológicas y que tiene un papel clave en el cáncer, la respuesta inflamatoria y el sistema inmune.

Hasta ahora, se había propuesto como hipótesis que SirT6 mantenía bajo el nivel de activación de la vía NF-κB, bloqueándola de forma específica una vez ésta había recibido una señal de activación. "En nuestro estudio, sin embargo, hemos identificado un nuevo mecanismo asociado a esta regulación, por el que SirT6 no sólo controla NF-κB a nivel de desactivación de genes represores específicos, sino que también controla la activación de un represor general de la vía", explica el Dr. Àlex Vaquero, autor principal del estudio.

Gracias a varios estudios bioquímicos realizados en colaboración con la unidad de apoyo científico-técnico de proteómica del IDIBELL, los investigadores han observado como SirT6 interacciona con Suv39h1, una enzima capaz de añadir grupos metilo en una determinada región de una histona (H3K9me3). SirT6 promueve la monoubiquitinización de Suv39h1 (Suv39h1mUb) catalizada por la enzima SKP2. Esta modificación es de especial interés, ya que se produce en residuos de cisteína en lugar de lisina, lo que hasta ahora sólo se había observado en muy pocos casos, y mayoritariamente en proteínas virales o del peroxisoma. Esta es la primera descripción de esta modificación en un factor nuclear en eucariotas superiores.

"La principal función de la ubiquitinización es la de marcar proteínas - mediante la adición de muchas unidades de ubiquitina - para su degradación por el proteosoma. En el trabajo que se presenta, no obstante, la monoubiquitinización juega otro papel, ya que interfiere con la unión de Suv39h1 a la cromatina y promueve que esta enzima "salte" de la cromatina, activando el gen que actúa como represor general de la vía NF-κB", añade el Dr. Vaquero.

Los investigadores han determinado que este nuevo mecanismo de inactivación de la vía NF-κB dependiente de SirT6 se relaciona en gran medida con el grado de estrés celular, pero aún quedan incógnitas por resolver. "Este trabajo abre camino en el estudio de las funciones de la ubiquitinización de las proteínas del núcleo celular, y dibuja un panorama regulatorio de estas modificaciones mucho más complejo de lo anticipado", concluye el investigador del IDIBELL.

Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL)

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