Un defecto en el ARN mensajero podría ayudar a explicar la esquizofrenia

Alteración estaria perjudicando la expresión de certas proteínas e podría constituyrse em la génesis de parte de las disfunciones cerebrales que se observan en los portadores de la enfermedad

05.09.2017

La esquizofrenia acomete a alrededor del 1% de la población mundial y constituye la principal causa de incapacitación psiquiátrica. Pese a su alta prevalencia y a la severidad de sus síntomas, poco se sabe aún acerca de los mecanismos bioquímicos implicados en su desarrollo y en la progresión de la enfermedad.

Um estudio que se dio a conocer em Molecular Neuropsychiatry sugiere que uma parte significativa de las alteraciones em el cerebro que se observan em los portadores de esquizofrenia puede tener origen en la actuación disfuncional de lo complejo proteico conocido como espliceosoma, que se encuentra diretamente implicado en el proceso de síntesis de las proteínas.

"Nuestro trabajo es el primero que relaciona el espliceosoma con esta enfermedad", comentó Martins-de-Souza, docente del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp), en Brasil, y coordinador de la investigación, que contó con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo (FAPESP).

En el nivel celular, las proteínas son sintetizadas según un proceso en lo cual las informaciones del ADN son transcriptas por lo ARN mensajero y posteriormente sometidas a um trabajo de edición (splicing) por lo espliceosoma, cuyo rol es unir las partes del código genético a la molécula precursora, dese modo dejándola en su formato funcional.

Verônica Saia Cereda, doctoranda del IB-Unicamp (bv.fapesp.br/pt/bolsas/166176/) e primer autora de lo artículo, explica que lo funcionamento malo de la maquinaria celular de procesamiento del ARN mensajero puede hacer con que determinadas proteínas no se traduzcan correctamente y pasen a exhibir una expresión alterada en el organismo en general, con consecuencias aún desconocidas.

El grupo de Martins-de-Souza realizó un análisis comparativo del tejido cerebral post mortem de 12 pacientes con esquizofrenia y de ocho personas sin enfermedad mental (el grupo de control) y detectó una gran cantidad de proteína con la expresión alterada en duas regiones del cerebro que de acuerdo con estudios anteriores, están alteradas morfologica y funcionalmente en portadores de la enfermidade: el lobo anterior temporal y el cuerpo caloso.

"El lóbulo temporal anterior está involucrado en el procesamiento auditivo y visual. Por eso tiene una importante relación con los síntomas de la psicosis y en las alucinaciones. En tanto, el cuerpo calloso es la región del cerebro que contiene una mayor cantidad de células de la glía [astrocitos, microglías y oligodendrocitos]", dijo Martins-de-Souza.

El investigación explicó que los oligodendrocitos son fundamentales para que se ocurran las sinapses, visto que producen una sustáncia lipídica llamada mielina, sin la cual quedaria perjudicada la propagación de los impulsos eléctricos entre las neuronas.

Con la ayuda de un espectrómetro de masas, os investigadores mapearon el conjunto completo de proteínas (el proteoma) halladas en el núcleo de las células de esas dos regiones cerebrales, separándolas para análisis y excluyendo las proteínas halladas em el citoplasma e en os demás orgánulos.

En el cuerpo calloso, se hallaron 119 proteínas expresadas diferentemente, de las cuales a 24 se las considera proteínas nucleares. De acuerdo con Saia-Cereda, la mayoría está implicada en la señalización celular mediada por el calcio, que es importante tanto para el metabolismo de las mitocondrias (los orgánulos que producen la energía de las células) como para la extracción del exceso del neurotransmisor dopamina en la hendidura sináptica (el lugar en donde se concreta el intercambio de información entre las neuronas).

"Las alteraciones en el nivel de dopamina presente en el cerebro están asociadas con los síntomas más característicos del trastorno: los delirios y las alucinaciones", comentó Saia-Cereda.

En tanto, en el lóbulo temporal anterior, 224 proteínas se encontraban expresadas diferentemente en la enfermedad, de las cuales 76 eran proteínas nucleares. De ellas, ocho están implicadas en el funcionamiento del espliceosoma -- inclusas aquellas pertenecentes a la familia hnRNP (ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas, por sus siglas en inglés), producidas por los oligodendrocitos, que en un estudio de 2005 conducido por el grupo de Martins-de-Souza también aparecían con la expresión alterada en esos pacientes.

"Estudios posteriores llevados a cabo por otros grupos con base en nuestros hallazgos demostraron en modelos animales y celulares que la alteración en las hnRNPs interfiere efectivamente en el proceso de mielinización de las neuronas, y puede perjudicar la conectividad cerebral", elucida el investigador. "Por ende, allí puede ubicarse la génesis de las disfunciones de la mielinización asociadas con la esquizofrenia."

Despliegues

En otro trabajo que se lleva adelante también con el apoyo de la FAPESP, la posdoctoranda Mariana Fioramonte investiga en el IB-Unicamp qué proteínas actúan en asociación con las hnRNPs en el procesamiento del ARN mensajero.

Tal como explicó Martins-de-Souza, supervisor de la investigación, el objetivo consiste en verificar si en pacientes con esquizofrenia y en personas sin la enfermedad mental las proteínas que se asocian para llevar a cabo esa función son distintas.

"El paso siguiente consistirá en intentar modular la expresión de esas moléculas en laboratorio y observar cómo pasa a funcionar el espliceosoma cuando se inhiben algunas de éstas. El objetivo consiste en intentar hallar la causa de esta desregulación del espliceosoma. Dependiendo de los resultados, es posible que algunas de estas proteínas puedan testearse como blancos terapéuticos", dijo el investigador.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

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