Síndrome Zelweger

El Síndrome Zellweger es una de las enfermedades que afectan organelas particulares de la célula. Esta en particular afecta al peroxisoma.

Conocimientos adicionales recomendados

¿Cómo garantizar resultados de pesaje exactos cada día?

8 pasos para limpiar una balanza y 5 soluciones para mantenerla limpia

Cómo realizar un pesaje correcto

El peroxisoma es una organela común a las células nucleadas del organismo, particularmente en las de hígado y riñón. Se relaciona con muy diversas funciones enzimáticas, incluyendo reacciones de oxidorreducción (de aminoácidos, l-alfa-hidroxiácidos, poliaminas, oxalato, etc), - oxidación (ácidos grasos saturados de cadena superior a 22 átomos de carbono, ácidos grasos monoinsaturados, ácidos grasos polinsaturados, ácidos dicarboxílicos de cadena media y larga, prostaglandinas, ácidos biliares precursores) y - oxidación. También ocurren en el peroxisoma la biosíntesis de los plasmalógenos, ácidos biliares, peróxido de hidrógeno y colesterol, e igualmente gluconeogénesis y transaminación de glioxalatao (López-Terrada, 1999; Moser, 1999).

Dada la multiplicidad de funciones que se le adjudica, no es sorprendente que la disfunción relacionada con el peroxisoma sea también múltiple en sus manifestaciones, las cuales se conocen, de manera general, como Trastornos Peroxisomales.

TRASTORNOS PEROXISOMALES

Las alteraciones del peroxisoma, condicionadas genéticamente, implican perturbaciones importantes de sus vías metabólicas (Girós y col, 1999). Esto se relaciona fundamentalmente con la ausencia de proteínas funcionales de esta organela, las cuales son sintetizadas citoplasmáticamente, a través de la mediación de genes nucleares. Estas proteínas deben luego ser importadas, a través de un mecanismo mediado por secuencias polipeptídicas de reconocimiento peroxisomal (Subramani, 1998).

Cuando este proceso de importación ocurre de manera anómala, se producen cambios drásticos en la función del peroxisoma. Dependiendo del grado de afectación funcional, se reconocen dos grandes grupos de Trastornos Peroxisomales:

• Grupo I. En el cual la biogénesis normal del peroxisomas está alterada con alteraciones funcionales múltiples. Implican ausencia o disminución importante del número de peroxisomas, con posibles alteraciones microscópicas visibles (“fantasmas” de peroxisomas). El síndrome de Zellweger (enfermedad autosómica recesiva) es la forma más representativa, a veces conocida como síndrome cerebro-hepato-renal

• Grupo II. En el cual se presentan deficiencias aisladas de una proteína, con alteraciones puntuales. La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X es una forma de este grupo.

A pesar de esta clasificación, actualmente se tiende a reconocer que los Trastornos Peroxisomales constituyen sólo una entidad clínica, con grados variables de presentación (Girós, 1999; Martínez, 1999). En efecto, se presenta un continuo clínico, con manifestaciones como dismorfias, trastornos oculares, retraso psicomotor, hepato y nefropatías y trastornos importantes del SNC, incluyendo desmielinización importante (Girós, 1999; Martínez, 1999; Martínez y col, 1999).

ETIOLOGÍA MOLECULAR DEL DECREMENTO DE ÁCIDOS ARAQUIDÓNICO (20: 4N-6), DOCOSAPENTAENOICO (22: 5N-6) Y DOCOSAHEXAENOICO (22: 6N-3) EN EL SÍNDROME DE ZELLWEGER Y OTROS TRASTORNOS PEROXISOMALES

Este apartado corresponde a una revisión realizada por Infante y Huszagh (1997). Como lo indica, el título, estos autores revisan en particular los mecanismos por medio de los cuales, en los trastornos peroxisomales, se produce comúnmente una reducción de los niveles de los ácidos araquidónico (20: 4n-6), docosapentaenoico (22: 5n-6) y docosahexaenoico (22: 6n-3).

Inicialmente se consideró que la síntesis normal de estos ácidos grasos era dada por una vía común, en la cual el trastorno básico subyacente originario de la alteración de sus niveles vendría dado por un déficit en la actividad de la 4-desaturasa. Sin embargo, esta hipótesis perdió fuerza ante el hallazgo de que, en algunos casos relativamente poco severos de trastornos peroxisomales, podían presentarse concomitantemente disminución de niveles de ácido docosahexaenoico y normalidad (o aumento) de los de ácido docosapentaenoico, implicando la participación de maquinarias enzimáticas diferentes en su síntesis.

Por lo anterior, y considerando la dificultad en demostrar actividad 4-desaturasa en microsomas de tejidos normales, se propuso una vía alternativa, en la cual la síntesis de ácidos docosahexaenoico y docosapentaenoico vendría derivada de la producción preliminar de precursores de cadena más larga, los cuales serían afectados por una 6-desaturasa, pasando luego por un ciclo de - oxidación. Esta hipótesis, sin embargo, presenta la dificultad de aceptar la manifestación de sólo un ciclo de - oxidación. Las pruebas a favor de la misma pueden resumirse como sigue:

 Dilución de la incorporación de [3-14C]-22:5n-3 a 22:6n-3 por adición de 24:5n-3 o 24:6n-3: eso indicaría que 24:5n-3 y 24:6n-3 se acortan por - oxidación, pudiendo competir sus derivados menores con [3-14C]-22:5n-3.

 Incorporación de [1-14C]-18:3n-3 y [3-14C]-22:5n-3 a 24:6n-3, pero no en 22:6n-3 en fibroblastos Zellweger: esto indicaría que el 24:6n-3 derivado de [1-14C]-18:3n-3 y [3-14C]-22:5n-3 es precursor de 22:6n-3, a través de la pérdida de los residuos acetilos marcados a través del proceso de - oxidación.

El problema de la interpretación planteada es que, aunque reducida, se ha observado incorporación de [3-14C]-24:5n-3 y [3-14C]-24:6n-3 a 22:6n-3, hecho que se trata de explicar por una supuesta acción - oxidativa mitocondrial sustitutiva. No obstante, existen puntos adicionales de objeción, como lo sindicados por el hecho de que el patrón de pérdida / ganancia de marcado radioactivo entre especies 22:5n-3 y 22:6n-6 indica que el primero es precursor del segundo, ya que 22:5n-3 se marca rápidamente y pierde radioactividad más lentamente, a una tasa temporal semejante a la adquisición de marcado por 22:6n-6. Por otra parte, el marcado adquirido por los derivados de 24 carbonos, relativamente lento, permanece luego constante (no se pierde), implicando que los mismos, sintetizándose a partir de precursores de 22 carbonos, no se acortan por - oxidación.

Aparte de las mencionadas, existen otras evidencias relacionadas con el posible papel de la - oxidación en la síntesis de ácidos grasos de 22C a partir de 24C, pero siguen siendo contradictorias.

Papel de las mitocondrias:

La caracterización original del síndrome de Zellweger incluyó la descripción de profundas alteraciones morfológicas y funcionales de los peroxisomas y de las mitocondrias.

Considerando lo anterior y la comprobada síntesis mitocondrial de 20:4n-6 y 22:6n-3 desde acetato marcado, puede suponerse que la disfunción mitocondrial se relaciona con alteraciones de los niveles de ácidos grasos. Esto explicaría la aparente contradicción entre el aumento (o normalidad) de niveles de algunos ácidos grasos y la disminución de otros, siempre que se considere que la síntesis mitocondrial normal implica la participación de reacciones enzimáticas n-3 y n-6 específicas.

Existen pruebas adicionales de una vía como la planteada derivada del estudio de la síntesis retinal de fosfolípidos. Por otra parte, esta hipotética vía permitiría la explicación de la reducción de los niveles de ácido araquidónico, la cual, si bien no ocurre siempre ni necesariamente en todos los tejidos, no puede de ninguna manera ser explicada a través de defectos en la - oxidación.

Además, se ha probado que el acetato generado intramitocondrialmente (a partir de lactato) puede aumentar notablemente la síntesis de 20:4n-6 y 20:5n-3, lo que indica la presencia intramitocondrial de la maquinaria enzimática necesaria para la elongación.

Es de destacar que, puesto que el transporte de ácidos grasos hacia la mitocondria es dependiente de carnitina, pueden esperarse alteraciones “Zellweger-similares” derivadas del déficit de este compuesto, aspecto que, de hecho, ha sido ya reportado. Por ejemplo, la administración de diversos fibratos (excretables como ésteres de carnitina) hace proliferar a los peroxisomas, pero reduce los niveles de carnitina, generando ese patrón “Zellweger-similar”. Infante y Huszagh (2000) han reportado recientemente la coincidencia de déficit de carnitina y disminución de ácido docosahexaenoico en trastornos ligados a la - oxidación y a la fosforilación oxidativa, lo que representa una evidencia indirecta adicional al modelo propuesto.

El efecto reportado para los neurolépticos, capaces de disminuir los niveles de 22:6n-3, dan soporte a la participación de la - oxidación peroxisomal, pero también a la participación mitocondrial, puesto que se reporta inhibición de la carnitina octanoiltransferasa y de la carnitina palmitoiltransferasa.

Las ventajas de la participación mitocondrial normal en esta vía son las siguientes:

 Acceso rápido al suplemento citosólico de sustratos y cofactores

 Competición minimizada para acil-sustratos por la maquinaria - oxidativa de la membrana interna.

 Facilidad de exportación de productos para otras organelas y/o productos de secreción

El campo de estudio de los déficits de 22:6n-3 es muy amplio, toda vez que se han atribuido múltiples funciones a los fosfolípidos que los contienen. Entre otras, se encuentran la participación en múltiples sistemas de membrana relacionados con actividad enzimática, de transporte o señalización. Por otra parte, los ácidos grasos deficitarios en el Síndrome de Zellweger parecen estar implicados en muchas otras funciones importantes, incluyendo la mielinización, la migración neuronal, y el desarrollo morfológico. De allí que el tratamiento de los Trastornos Peroxisomales con derivados del ácido docosahexaenoico se ha constituido en una alternativa terapéutica relevante, cuya eficacia clínica ya ha venido siendo comprobada (Martínez y col, 1999).

REFERENCIAS

Girós M y col. 1999. Diagnóstico de las enfermedades peroxisomales en España en el período 1987-1997. Rev Neurol; 28 (Supl 1): S 40-44

Infante JP, Huszagh VA. 1997. On the molecular etiology of decreased arachidonic (20:4n-6), docosapentaenoic (22:5n-6) and docosahexaenoic (22:6n-3) acids in Zellweger syndrome and other peroxisomal disorders. Mol Cell Biochem; 168(1-2):101-15

Infante JP, Huszagh VA. 2000. Secondary carnitine deficiency and impaired docosahexaenoic (22:6n-3) acid synthesis: a common denominator in the pathophysiology of diseases of oxidative phosphorylation and beta-oxidation. FEBS Lett; 468(1):1-5

López-Terradas JM. 1999. Introducción al estudio de las enfermedades peroxisomales. Rev Neurol; 28 (Supl 1): S 34-7

Martínez M y col. 1999. Tratamiento de las enfermedades peroxisomales generalizadas con etil éster del ácido docosahexaenoico. Rev Neurol; 28 (Supl 1): S 59-64

Martínez M. 1999. Sintomatología clínica de las enfermedades peroxisomales generalizadas. Rev Neurol; 28 (Supl 1): S 49-54

Moser HW. 1999. El peroxisoma: estructura, función y biogénesis. Rev Neurol; 28 (Supl 1): S 37-9

Subramani S. 1998. Components Involved in Peroxisome Import, Biogenesis, Proliferation, Turnover, and Movement. Physiol Rev; 78: 171-188