El reciclaje en las fibras de beta-amiloide podría aportar pistas sobre la causa de la enfermedad de Alzheimer

15.04.2011: Un estudio de investigación publicado en la revista especializada en química Journal of the American Chemical Society (JACS), demuestra que, en contra de lo que se pensaba, la acumulación de la proteína beta-amiloide (Aß) en las fibras amiloides características de la enfermedad de Alzheimer (EA) no es irreversible. Las moléculas de proteína Aß que componen las fibras están continuamente “entrando” y “saliendo” de las fibras, lo que resulta en un reciclaje a nivel molecular de los componentes de estas fibras. Este estudio sugiere que el reciclaje podría ser la fuente de pequeños agregados de Aß no fibrilar que se creen responsables de la neurodegeneración característica de la EA. Los autores de este artículo, expertos en estructura de proteínas y agregación del IRB Barcelona y otros centros de investigación, liderados por la investigadora ICREA Natàlia Carulla, creen que la modulación del reciclaje en las fibras de amiloide podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de esta enfermedad.

Más datos sobre la dinámica de las fibras de amiloide

La EA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por la presencia de placas amiloideas en el cerebro. Estudios anteriores de estas placas revelaron que están compuestas principalmente por agregados fibrilares de la proteína Aß, llamados fibras amiloide, motivo por el cual las fibras de Aß fueron inicialmente propuestas como posibles causantes de la enfermedad. Posteriormente, se observó que la correlación entre los niveles de fibras amiloide en el cerebro y la severidad de la demencia era muy débil. Este hallazgo condujo a la formulación de nuevas hipótesis según las cuales los pequeños agregados de proteína Aß formados antes del desarrollo de las fibras serían responsables del proceso de neurodegeneración. Datos recientes han demostrado el potencial de las placas fibrilares como posible reservorio de pequeños agregados tóxicos de proteína Aß. En este escenario, "para llegar a comprender las bases moleculares de la enfermedad necesitamos conocer cómo las diferentes especies presentes durante la agregación de la proteína Aß se interconvierten entre sí”, dice Carulla.

El equipo de investigadores del IRB Barcelona ha caracterizado el reciclaje molecular de dos proteínas Aβ, Aβ40 y Aβ42, siendo esta última la que más se asocia con la EA. Mediante experimentos de intercambio de hidrógeno/ deuterio, los investigadores monitorizaron durante 40 días el reciclaje de estas proteínas. Los resultados han revelado que tanto las moléculas de Aβ40 como las moléculas Aβ42 se reciclan dentro de las fibras, aunque en distinta medida: a los 40 días, el 80% de las moléculas que forman fibras Aβ40 se habían reciclado, mientras que sólo el 30% lo había hecho en las fibras Aβ42; lo cual significa que Aβ42 recicla más lentamente.

"En el contexto de la EA, demostrar que existe un reciclaje de los componentes de las fibras es un paso adelante, pero también es crucial identificar las especies que se están reciclando dentro de las fibras; si se trata de unidades Aβ individuales, o de pequeños agregados de varias unidades", explica Carulla. "Es importante definir si las diferencias en cuanto a las especies que se reciclan dentro de las fibras de Aβ40 y Aβ42 son relevantes en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Ahora estamos trabajando en esta dirección,” recalcó Carulla. "Una vez que tengamos esta información estaremos en condiciones de diseñar nuevas estrategias terapéuticas para modular el reciclaje de las fibras e intentar combatir la enfermedad."

Publicación original:
Sánchez L, Madurga S, Pukala T, Vilaseca M, López-Iglesias C, Robinson C V, Giralt E and Carulla N; "Aβ40 and Aβ42 amyloid fibrils exhibit distinct molecular recycling properties."; JACS (2011).