Antirretroviral



Conocimientos adicionales recomendados

Tabla de contenidos

Definición

Los fármacos antirretrovirales son medicamentos para el tratamiento de la infección por el retrovirus VIH, causante del SIDA. Diferentes antirretrovirales actúan en varias etapas del ciclo vital del VIH. Varias combinaciones de 3 o 4 fármacos se conocen como Terapia Antirretroviral Altamente Activa.

Las guías de tratamiento cambian constantemente. De un inicio más agresivo a un enfoque más conservador, con un punto de inicio alrededor de 350 a 500 linfocitos CD4 /mm³. Las últimas guías usan el rango de 200 a 300 CD4+/mm³ como el parámetro para iniciar la terapia antirretroviral. En si no existe una pauta exacta para saber cuando iniciar el tratamiento, solo el uso de la clínica y el estado inmunologico del paciente dan esta pauta. Muchas veces el paciente puede presentar un conteno de 500 linfocitos CD4+/ml de sangre, pero padecer de graves enfermedades oportunistas. Tenemos que hacer referencia también a la carga viral. Si esta es demsiado elevada superior a 1 000 000 de copias del virus /ml de sangre, es necesario iniciar un tratamiento. Pero esta es la carga viral virtual, diferente a la carga viral real, que consiste en saber la cifra exacta de virus en el individuo la cual es mucho muy superior.

Los regímenes antirretrovirales son complejos, con posibles efectos colaterales serios, dificultad con la adherencia, y potential desarrollo de resistencia viral a causa de la no adherencia, niveles sub óptimos de los agentes antirretroviraleso una replicación aumentada del virus. El tratamiento usualmente se ofrece a todos los pacientes con condiciones definitorias de SIDA. La recomendación de tratamiento antirretroviral a pacientes asintomáticos requiere evaluar los posibles riesgos y beneficios. Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV. September 2002

Terapia combinada

El VIH tiene un ciclo vital que puede ser tan corto como 1,5 días, desde el ensamblado en una célula infectada hasta la infección de una nueva célula. El VIH utiliza enzimas que corrigen errores de la conversión de su ARN a ADN vía Transcripción Inversa. Dado que la vida media del virus es corta y las copias de ADN son altamente variadas, por la alta cantidad de errores de transcripción, existe una alta tasa de mutación. Muchas de las mutaciones son inferiores al virus original (frecuentemente pierden la habilidad de reproducirse) o no implican ninguna ventaja, pero algunas son superiores al virus base y pueden habilitar al virus para resistir el tratamiento antirretroviral. La mejor defensa contra la resistencia es la supresión máxima del virus ya que reduciendo la cantidad de copias activas se reduce la tasa de mutación.

Las combinaciones de antirretrovirales actúan incrementando el número de obstáculos para la mutación viral, manteniendo bajo el número de copias virales. Los agentes antirretrovirales individualmente no suprimen la infección por VIH a largo plazo, por lo cual deben usarse en combinaciones.

Las combinaciones de antirretrovirales pueden ser de sinergismo positivo o negativo. Esto limita el número de combinaciones disponibles. Por ejemplo, la combinación de ddI y AZT es de sinergismo negativo, ya que tomados juntos, cada fármaco inhibe la acción del otro.

Otros factores que limitan las combinaciones disponibles son la aparición de efectos colaterales severos. La necesidad de una horario de administración complicado dificulta la adherencia apropiada al tratamiento.

Limitaciones

En el evento de la aparición de resistencia viral a la terapia altamente supresiva las opciones son escasas, una opción es la combinación de un grupo mayor de fármacos, lo que se conoce como mega-terapia altamente supresiva. Desafortunadamente, con frecuencia se asocia al aumento en los efectos adversos así como en el costo.

La terapia intermitente es un enfoque experimental diseñado para reducir la exposición a los fármacos y así limitar la cantidad de efectos adversos. Consiste en la interrupción de los fármacos en ciclos semanales de toma por 5 días y suspensión por 2 días, usualmente durante el fin de semana. Sin embargo datos recientes sugieren que este enfoque es inefectivo y deriva en aumento de la resistencia viral.

Una vez que se produce la resistencia viral, el pronóstico se deteriora; sin embargo existen nuevos medicamentos en ensayos clínicos, por lo cual es raro en un país industrializado que se produzca la muerte a consecuencia del sida.

Sin embargo, en los países subdesarrollados, el acceso limitado a lo tratamientos hacen que las tasas de mortalidad continúen en niveles alarmantes.

Fármacos antirretrovirales

Inhibidores de transcriptasa inversa

La transcriptasa inversa (también llamada transcriptasa reversa) es una enzima viral que el VIH requiere para su reproducción. La inhibición de esta enzima impide el desarrollo de ADN viral basado en su ARN. Existen tres clases:

Inhibidores análogos nucleósidos

Fueron la primera clase de antirretrovirales desarrollados.

  • Zidovudina: Llamada anteriormente azidotimidina, sus siglas son AZT o ZDV y está comercilaizado como Retrovir® por GlaxoSmithKline (GSK); es un análogo de la timidina
primer antirretroviral aprobado por la FDA, desarrollado originalmente en 1964 y usado en pruebas contra el cáncer durante la década de 1970 pero abandonado por inefectivo y tóxico. Fue aprobado por la FDA el 19 de marzo de 1987 para el sida. La inexistencia de alternativas para tratar el sida condujo a su rápida aprobación. Está asociado con los mismos efectos tóxicos que d4T, aunque tarda un poco más en producirlos. Hoy día se tiende a usarlo cada vez menos por estos efectos.
  • Didanosina: También conocida por su sigla ddI, nombre comercial: Videx®, Videx EC®, análogo de la adenosina. Comercializado por Bristol-Myers Squibb.
Segundo antirretroviral aprobado por la FDA el 9 de octubre de 1991. La didanosina se desarrolló con fondos estatales, pero dado que el gobierno estadounidense no estaba autorizado para comercializar el producto, otorgó a Bristol-Myers Squibb (BMS) una patente por 10 años para mercadeo exclusivo como Videx® tabletas. Al concluir el periodo BMS reformuló Videx®, como Videx EC® y lo patentó. Dado que la didanosina se deteriora fácilmente con la acidez estomacal, la fórmula original utilizó tabletas masticables con un compuesto neutralizante. Estas tabletas eran muy grandes y frágiles, de mal sabor, y además el compuesto neutralizante causaba diarrea. La nueva formulación es una cápsula más pequeña, que contiene microesferas cubiertas. La FDA la aprobó para dosificación de una vez al día.
  • Zalcitabina: También conocida por su sigla ddC, dideoxicitidina, nombre comercial: Hivid®, análogo de pirimidina
Tercer antirretroviral aprobado por la FDA, el 19 de junio de 1992 para monoterapia, y en 1996 para combinación con AZT. Ya no se comercializa en España.
  • Estavudina: También llamada d4T, Nombre comercial: Zerit®, Zerit XR®, análogo de timidina
Cuarto antirretroviral aprobado por la FDA el 24 de junio de 1994 y en 1996 para uso pediátrico. En el 2001 se aprobó la versión para dosificación de 1 vez al día. Hoy día casi no se utiliza a no ser que sea absolutamente necesario por sus efectos secundarios tóxicos. Comercializado por Bristol-Myers Squibb.
  • Lamivudina: también llamada 3TC, nombre comercial : Epivir®, análogo de citidina.
Aprobado por la FDA el 17 de noviembre de 1995 para combinación con AZT y en el 2002 en formulación para usar una vez al día. Comercializado por GlaxoSmithKline.
  • Abacavir: también llamado ABC, nombre comercial : Ziagen®, análogo de guanosina.
Aprobado por la FDA el 18 de diciembre de 1998,y por el Ministerio de Sanidad de España en 2000. Comercializado por GlaxoSmithKline. Conocido por su implicación en reacciones de hipersensibilidad asociada con muerte súbita en algunos casos; sin embargo se desarrolló una prueba genética que permite predecir a cierto grado la susceptibilidad al desarrollo de esta hipersensibilidad, aunque esta prueba no está estandarizada ni autorizada por las autoridades sanitarias. Se estima que el abacavir puede ser seguro para alrededor del 90 % de los pacientes, pero hay un 10% de riesgo de reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales, especialmente si se administra toda la dosis una vez al día. También produce un aumento de lípidos en sangre.
  • Emtricitabina: también llamada FTC, nombre comercial : Emtriva®, (anteriormente Coviracil), análogo de citidina,
aprobado por la FDA el 2 de julio de 2003. Comercializado por Gilead Sciences. Es similar a 3TC y existe resistencia cruzada entre ambos. Tiene una potencia superior a 3TC y una permanencia en el organismo grande (semivida aproximada de 39 horas), lo que hace que se pueda administrar una vez al día con seguridad, y que ocasiones menos resistencias que 3TC. Aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en octubre de 2003. Disponible en España desde septiembre de 2004.

Inhibidores de transcriptasa no nucleósidos

primero de esta clase aprobado por la FDA el 21 de junio de 1996 en adultos y en 1998 para uso pediátrico. Aprobado en España en 1999. Comercializado por Boehringer-Ingelheim.
  • Delavirdina: nombre comercial : Rescriptor®
aprobado por la FDA el 4 de abril de 1997. Actualmente no es de uso coriente debido a sus efectos secundarios adversos. No aprobado para su uso en Europa.
  • efavirenz: nombres comerciales: Sustiva®, y Stocrin®;
aprobado por la FDA el 21 de septiembre de 1998. Bristol-Myers Squibb comercializa efavirenz con el nombre Sustiva® en EE.UU., Reino Unido, Francia, España, Alemania, Italia e Irlanda. Merck & Co comercializa efavirenz con el nombre Stocrin® en el resto del mundo.

Sustiva fue aprobado en España en el año 2000. Es uno de los componentes de Atripla® (tenofovir+emtricitabina+efavirenz), de Gilead Sciences y Bristol-Myers Squibb.

Inhibidores de transcriptasa análogos de nucleótido

Normalmente, los análogos nucleósidos se convierten en el cuerpo a nucleótidos, por lo cual el saltarse este paso deriva en menor toxicidad y disminuye el tiempo de latencia del farmaco.

  • Tenofovir disoproxil fumarato: o tenofovir o TDF, nombre comercial : Viread®
Aprobado el 26 de octubre de 2001 en EEUU. La EMEA aprobó su uso en febrero de 2002 para la Unión Europea. En España está disponible desde el 4 de julio de 2002, tenofovir es comercializado por Gilead Sciences.

Inhibidores de proteasa

La proteasa es una enzima requerida por el VIH para el ensamblaje final de los viriones, por lo cual su inhibición resulta en inhibición de la replicación viral.

  • Saquinavir, comercializado como Invirase® por Roche.
  • Ritonavir, comercializado como Norvir®, por Abbott. Actualmente se utiliza combinado con todos los inhibidores de proteasa a dosis pequeñas (100 o 200 mg) como potenciador (no como antiviral), ya que es un potente inhibidor del citocromo P450, lo que hace que los niveles en sangre de los inhibidores de proteasa se mantenga más tiempo en cifras óptimas.
  • Indinavir, comercializado como Crixivan® por Merck.
  • Nelfinavir, comercializado como Viracept® por Roche.
  • Amprenavir, nombre comercial: Agenerase®
aprobado el 15 de abril de 1999. Fue comercializado por GlaxoSmithKline.Requería de la toma de ocho cápsulas de tamaño muy grande dos veces al día, por lo cual la producción fue finalizada el 31 de diciembre de 2004.


  • Lopinavir, que éstá comercializado como Kaletra®, si bien incluye también bajas dosis de ritonavir.

Kaletra es fabricado por Abbott Laboratories. La FDA lo aprobó para el tratamiento de la infección con el VIH en adultos y niños, en el 2000. En España está disponible desde 2001. Un inconveniente del Kaletra es que debe conservarse a temperaturas no superiores a 25 ºC, lo que es una dificultad en muchos países en vías de desarrollo. Recientememte, Abbott ha preparado una nueva formulación del medicamento (comprimidos), con el mismo nombre en Europa y en EEUU, y con el nombre comercial de Aluvia® en los paises con menor poder adquisitivo, los comprimidos no tienen estos problemas de conservación.

  • Atazanavir: nombre comercial : Reyataz®
aprobado el 20 de junio de 2003. Comercializado por Bristol-Myers Squibb. Primer inhibidor de la proteasa aprobado para 1 toma al día. Parece estar menos asociado con la lipodistrofia y la dislipidemia. Parece no tener resistencia cruzada con otros inhibidores de proteasa. En Europa solo está aprobado su uso potenciado con ritonavir y en pacientes previamente tratados.
  • Fosamprenavir, nombre comercial: Lexiva® (EEUU) o Telzir® (Europa) pro-fármaco de amprenavir
aprobado el 20 de octubre de 2003. En España está disponible desde 2005. Comercializado por GlaxoSmithKline. En el organismo es metabolizado para formar amprenavir, el cual es el ingrediente activo. Es en realidad una versión de amprenavir de liberación lenta, lo cual reduce la cantidad de comprimidos necesarios.
  • Tipranavir o Aptivus® su nombre comercial. Comercializado por Boehringer-Ingelheim. Nuevo inhibidor de la proteasa, que es efectivo contra virus que son multiresistentes a otros inhibidores de la proteasa, capaz de adaptarse a cualquier mutación del virus.
  • Darunavir o Prezista® su nombre comercial. Comercializado por Janssen-Cilag en España. En EEUU lo comercializa Tibotec.

Inhibidores de fusión

Impiden la entrada del virus a la célula previniendo la infección de células sanas.

  • Enfuvirtida o Fuzeon® su nombre comercial. Administración por inyecciones subcutaneas
  • Maraviroc o Selzentry® su nombre comercial en EE.UU. o Celsentry® su nombre comercial en Europa. Es un inhibidor del CCR5 únicamente activo contra el VIH que tiene tropismo por este receptor, poco activo contra el VIH que tiene a ambos receptores de tropismo.

Inhibidores de la integrasa

Medicamentos que evitan la acción de la integrasa, selectivos únicamente al VIH-1. Son potentes antirretrovirales y se ha demostrado cierta eficacia como monoterapia.

  • Ratelgravir o Isentress® su nombre comercial. Se administra via oral dos pastillas al día. Disponible en España desde 2008. Comercializado por Janssen-Cilag.
  • Elvitegravir , de Gilead Sciences. Actualmente (2008) en fase III de desarrollo. Se administra via oral una sola pastilla al día.

Anticuerpos monoclonales anti-CCR5

Los anticuerpos monoclonales anti-CCR5, son anticuerpos dirigidos contra estos co-receptores. El principio consiste en colocar el receptor CCR5 frente a céluas blancas de cobayo que crearan anticuerpos dirigidos contra una fracción de este antígeno. Estos anticuerpos no son humanos, para su humanizacion, la fracción constante del anticuerpo sera humanizada con fracción constante de una IgG de humano.

Estos anticuerpos bloquean la unión de la GP120 al receptor de la célula y de esta forma el VIH no logra entrar a la célula, la célula se mantendra intacta y continuara con sus funciones normales. Esto ofrece una gran ventaja, ya que los actuales ARV's actuan dentro de la célula cuando el VIH ya ha infectado a esta célula. Otra ventaja es la siguiente, pueden ser bien tolerados por el paciente con pocos o ningun efecto secundario, además de que su administración sería mensual.

Estos anticuerpos aún no se encuentran en el mercado, pero se esta estudiando su posibilidad con una aplicación clínica, como alternativa al tratamiento del VIH multiresistente, con tropismo al co-receptor CCR5.

Combinaciones fijas

Unión de varios principios activos en un solo cormprimido o cápsula.

  • Combivir® = AZT + 3TC
aprobado el 26 de septiembre de 1997. Comercializado por GlaxoSmithKline. Su problema principal es que prodice lipodistrofia en la mayoría de los pacientes, tras el uso continuado.
  • Trizivir® = ABC + AZT + 3TC
aprobado el 15 de noviembre de 2000. Comercializado por GlaxoSmithKline. Actualmente considerado terapia subótpima.
aprobado el 15 de septiembre de 2000. Demuestra alta potencia,similar a Invirase(saquinavir) y con frecuencia se utiliza para casos de resistencia viral.Su problema son los efectos secundarios, sobre todo el aumento de los niveles de lípidos en sangre. Comercializado por Abbott.
  • Kivexa® (nombre en Europa)o Epzicom®(nombre en EEUU) = ABC + 3TC
aprobado el 2 de agosto de 2004 para dosis única diaria. Su problema es principalmente las reacciones alérgicas potencialmente mortales y que eleva los lípidos en sangre. Comercializado por GlaxoSmithKline.
  • Truvada® = tenofovir + emtricitabina
aprobado el 2 de agosto de 2004 para dosis única diaria. Disponible en España desde el 19 de julio de 2006. Comercializado por Gilead Sciences.
  • Atripla® = tenofovir + emtricitabina+ efavirenz
aprobado en julio de 2006 en EEUU para dosis única diaria. En Estados Unidos, comercializado por Gilead Sciences y Bristol Myers Squibb.En Europa fue aprobado en diciembre de 2007. En España está disponible desde mayo de 2008. En Estados Unidos, España, Reino Unido, Alemania, Italia, Irlanda y Francia los titulares de la autorización con Gilead Sciences y Bristol Myers Squibb. En el resto del mundo, son Gilead Sciences y Merck Co.

Potenciadores sinergísticos

No poseen por sí mismos actividad antiviral, pero potencian los efectos de los antivirales.

  • Hidroxiurea, (HU) utilizada para anemia falciforme y otros trastornos hematológicos.
Potencia al ddI, y en menor grado al AZT y ddC. Posiblemete debido a que prolonga la fase S de crecimiento celular lo que ayuda a los antirretrovirales a permanecer más tiempo en la célula. También inhibe la reductasa de ribonucleótidos lo que genera más absorción de ddI, AZT o ddC. HU puede producir supresión medular y pancreatitis. Existen recomendaciones en contra del uso de HU.
  • Resveratrol (RV), producto natural existente en las uvas de la vid (Vitis vinifera) y otros vegetales.
potencia ddI, y en menor grado AZT y ddC in vitro. Mecanismo similar a HU. RV es mejor tolerado y tiene menor índice de efectos adversos.
  • Ácido micofenólico, es un inhibidor de la deshidrogenasa de inosina
Potencia abacavir pero reduce el efecto de AZT y ad4T. Está aprobado para uso en trasplante de órganos como micofenolato de mofetil, nombre comercial: CellCept®. Existe evidencia de posible actividad contra hepatitis C, haciéndolo de interés particular en el manejo de pacientes coinfectados con VIH y hepatitis C.
  • Zumo de toronja, extracto de producto natural.
El zumo de toronja puede inhibir la enzima CYP3A4 en el tracto gastrointestinal, no así en la sangre. La administración de zumo antes de la toma de inhibidores de proteasa podría incrementar su biodisponibilidad.
  • Leflunomida: nombre comercial : Arava®
Potencia AZT, similar a HU, RV y ácido micofenólico.

Críticas a los antirretrovirales

Los científicos autodenominados disidentes del sida afirman que los antirretrovirales en realidad producen sida.

Véase también

Enlaces externos

  • Grupo de Estudio de SIDA -GESIDA - de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica - SEIMC -
  • British HIV association
  • SEISIDA: Sociedad Española Interdisciplinaria de SIDA
  • AIDS Info (página de información de VIH del Gobierno de EEUU
  • Johns Hopkins University AIDS service
  • Further drug information
  • Web de la Universidad de Liverpool sobre interacciones medicamentosas de antirretrovirales
  • Página de VIH de Medscape ( registro gratutito pero obligatorio)
  • HIV Resistance response intitiative: página sobre mutaciones de resistencias a fármacos del VIH
  • The body pro HIV
  • Timely topics HIV
  • HIV resistance web
  • International AIDS Society

Webs de ONGs dedicadas al VIH:

  • Grupo de Trabajo sobre tratamientos en VIH
  • Fundación FIT Formación e Información sobre Tratamientos en VIH
  • Foro Español de Activistas en Tratamientos del VIH
  • CESIDA: Coordinadora estatal de VIH-SIDA
  • NAM: infomration on HIV and AIDS

Webs de información sobre fármacos (esponsorizadas por los fabricantes de los productos):

  • ATRIPLA
  • TRUVADA
  • KALETRA
  • REYATAZ
  • ISENTRESS
 
Este articulo se basa en el articulo Antirretroviral publicado en la enciclopedia libre de Wikipedia. El contenido está disponible bajo los términos de la Licencia de GNU Free Documentation License. Véase también en Wikipedia para obtener una lista de autores.
Su navegador no está actualizado. Microsoft Internet Explorer 6.0 no es compatible con algunas de las funciones de Chemie.DE.