Gran avance en la química del clic: un método innovador revoluciona el desarrollo de fármacos
Unas plataformas innovadoras permiten la síntesis rápida de triazoles, que tienen importantes aplicaciones en medicina, bioquímica y ciencia de materiales
Las moléculas intermedias con un peso molecular superior a 1.000 son difíciles de sintetizar debido a sus múltiples pasos y a su naturaleza lenta, lo que exige el desarrollo de un nuevo enfoque que pueda superar estos inconvenientes. La química del clic se ha convertido en una herramienta esencial de la química aplicada debido a su sencillez, eficacia y versatilidad. Este enfoque de la síntesis química permite la unión rápida y fiable de moléculas pequeñas en estructuras más grandes y complejas, a menudo con un mínimo de reacciones secundarias y subproductos. Por definición, las reacciones de química de clic son muy selectivas y eficientes, lo que las hace ideales para crear compuestos específicos de forma controlada y predecible.
Llevando esta idea dos pasos más allá, los químicos han estado desarrollando plataformas moleculares que permiten la química de triple clic, es decir, el desarrollo de moléculas estables con tres grupos funcionales diferentes que sirven como sitios de reacción distintos y seleccionables. Aunque estas plataformas "trivalentes" permiten la síntesis eficaz de compuestos complejos, la formación selectiva de triazoles mediante plataformas con enlaces azida y alquino sigue siendo un reto sin resolver.
En este contexto, un equipo de investigación dirigido por el Profesor Asociado Suguru Yoshida de la Universidad de Ciencias de Tokio (TUS), Japón, se propuso desarrollar nuevas plataformas trivalentes capaces de producir triazoles altamente funcionales. El equipo garantizó la coordinación con los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) de las Naciones Unidas: ODS 3 (buena salud y bienestar), ODS 7 (energía asequible y limpia) y ODS 9 (industria, innovación e infraestructuras). Los coautores de este estudio, publicado en Chemical Communications el 7 de enero de 2025, son el Sr. Takahiro Yasuda, estudiante de máster, y el Sr. Gaku Orimoto, que terminó un máster en 2023, ambos del TUS.
Los investigadores consiguieron crear plataformas trivalentes estables para la química de triple clic, gracias a un enlazador más largo en el andamiaje central. El equipo de investigación demostró cómo se podía producir una amplia variedad de moléculas dirigiéndose secuencialmente a cada fracción funcional de la plataforma trivalente. Por ejemplo, aprovecharon la reacción de intercambio azufre-fluoruro para dirigirse a la fracción fluorosulfonilo y producir diferentes alcoholes en altos rendimientos sin afectar a las fracciones azida y alquino. A continuación, llevaron a cabo diversas transformaciones de la fracción azida, como la cicloadición azida-alquino catalizada por cobre, la cicloadición azida-alquino promovida por deformación y la ligadura de Bertozzi-Staudinger. Por último, a través de una amplia gama de posibles terceras transformaciones dirigidas al resto del alquino, los investigadores sintetizaron con éxito triazoles complejos.
En particular, no fue estrictamente necesario seguir el orden descrito anteriormente al dirigir cada fracción, ya que los investigadores demostraron la formación selectiva de triazoles en experimentos posteriores. Además, los triazoles complejos pudieron obtenerse en una reacción sencilla de un solo paso. "Las reacciones de clic selectivas con moléculas que contienen a la vez azidas y alquinos no son fáciles, pero pudimos dilucidar que cada reacción de clic se produce de forma muy selectiva eligiendo adecuadamente los reactivos alquinos o azidas que reaccionan preferentemente con el grupo diana en las condiciones adecuadas", explica Yoshida.
Las plataformas de química de triple clic desarrolladas en este estudio tienen importantes implicaciones en varios campos de aplicación. Por ejemplo, los multitriazoles funcionalizados, que pueden prepararse fácilmente con un alto rendimiento, son valiosos para el desarrollo de fármacos, la ciencia de materiales y la bioingeniería. Son compatibles con muchas dianas biológicas, como enzimas y receptores, lo que indica posibles aplicaciones farmacéuticas. Las moléculas intermedias bioactivas sintetizadas mediante química de triple clic pueden ayudar en la recuperación de enfermedades intratables. Además, son importantes en catálisis y desarrollo de materiales, ya que sirven de base para el diseño de polímeros, sensores, recubrimientos y estructuras de coordinación.
"Nuestro objetivo final es crear nuevas moléculas que revolucionen las ciencias de la vida, y concebimos esta investigación como un método para ensamblar moléculas de componentes sencillos de una sola vez", concluye Yoshida. "El método propuesto permite la síntesis sencilla de moléculas multifuncionales y una amplia variedad de moléculas de tamaño medio, y esperamos que sea ampliamente útil en la ciencia farmacéutica, la química medicinal, la biología química y la química de materiales."
El método propuesto utiliza materiales iniciales sencillos en lugar de materiales complejos, lo que favorece la síntesis farmacéutica sostenible. Además, el ahorro de tiempo que supone este enfoque puede acelerar el proceso de investigación. En general, las eficientes moléculas trivalentes de plataforma presentadas en este estudio ayudarán a acelerar el progreso hacia una química más sostenible, lo que se espera que conduzca a protocolos de síntesis ecológicos, mejores tratamientos médicos y avances medioambientales y agrícolas.
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