Analizan los mecanismos responsables de la acción de los glucocorticoides
Profundizar en el conocimiento de estos mecanismos ayudará a minimizar los efectos secundarios de los fármacos corticoides
Un estudio del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) aporta nuevos datos para mejorar la eficiencia y reducir los efectos secundarios de los corticoides, fármacos derivados de la hormona glucocorticoide, utilizados como anti-inflamantorios en múltiples patologías. En concreto, los autores han analizado las funciones de la proteína GR, receptor que media la acción de las citadas hormonas glucocorticoides. Los resultados del estudio han sido publicados en la revista Molecular Endocrinology.
Como explica Paloma Pérez, investigadora del CSIC que ha liderado el estudio: “Cuanto más sepamos acerca de los mecanismos de acción del receptor de glucocorticoides, aumentaremos las posibilidades de lograr una mayor eficiencia antiinflamatoria de los análogos sintéticos de las hormonas glucocorticoides y reducir sus reacciones adversas”.
El trabajo cuestiona el modelo clásico establecido para el receptor de glucocorticoides, la proteína GR, que media la acción de estas hormonas. Hasta el momento, se asociaba el potencial terapéutico (principalmente, antiinflamatorio) de las hormonas glucocorticoides a la función de transrepresión de GR (esto es, cuando la proteína está en forma de monómero e interfiere con otras proteínas), mientras que los efectos secundarios se adscribían a la función de transactivación (la proteína se encuentra en forma de dímero y se une al DNA, actuando como un factor de transcripción clásico).
Sin embargo, el estudio ha demostrado que esta disociación de funciones de transactivación y transrepresión de GR no es tan precisa. “Hemos comprobado que la función de transactivación también es necesaria para lograr el efecto antiinflamatorio de las hormonas”, comenta Paloma Pérez.
Para el presente trabajo, realizado en el Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC) y en el Centro de Investigación Príncipe Felipe, se ha generado un modelo transgénico que expresa un mutante de GR defectivo en la función de transactivación (a la que se asociaban los efectos secundarios), pero que conserva las funciones de transrepresión intactas.
El análisis de este modelo, junto con modelos anteriores, ha demostrado que la función de transrepresión de GR es capaz de mediar las acciones antiproliferativas (inhibición del crecimiento celular), si bien los efectos antiinflamatorios necesitan también la función de transactivación del receptor.
Los análogos sintéticos (fármacos) de los glucocorticoides son compuestos ampliamente utilizados en el tratamiento de numerosas patologías inflamatorias agudas y crónicas, así como en diversas neoplasias, principalmente linfomas, debido a su amplio espectro y gran efectividad. Sin embargo, la terapia con glucocorticoides está limitada debido a los efectos secundarios asociados, que incluyen osteoporosis, diabetes, atrofia cutánea, alteraciones en la cicatrización, pérdida de masa muscular e hipertensión, entre otros.
Donet E, Pilar Bosch , Ana Sanchis, Pilar Bayo, Angel Ramírez , José L. Cascallana , Ana Bravo and Paloma Pérez (2008) Transrepression function of the glucocorticoid receptor regulates eyelid development and keratinocyte proliferation but is not sufficient to prevent skin chronic inflammation. Mol Endocrinology 22(4), 799-812.
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