08.07.2021 - Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich)

Aprovechar la IA para descubrir nuevos fármacos inspirados en la naturaleza

El "químico virtual" encuentra moléculas que tienen el mismo efecto que una sustancia natural pero son más sencillas y de bajo coste de producción

La inteligencia artificial (IA) es capaz de reconocer la actividad biológica de los productos naturales de forma selectiva, como han demostrado los investigadores de la ETH de Zúrich. Además, la IA ayuda a encontrar moléculas que tengan el mismo efecto que una sustancia natural pero que sean más fáciles de fabricar. Esto abre enormes posibilidades para el descubrimiento de fármacos, que también tienen potencial para reescribir las reglas de la investigación farmacéutica.

La naturaleza cuenta con un vasto almacén de sustancias medicinales. "Más del 50 por ciento de los fármacos actuales están inspirados en la naturaleza", afirma Gisbert Schneider, profesor de diseño de fármacos asistido por ordenador en la ETH de Zúrich. Sin embargo, está convencido de que sólo hemos aprovechado una parte del potencial de los productos naturales. Junto con su equipo, ha demostrado con éxito cómo los métodos de inteligencia artificial (IA) pueden utilizarse de forma específica para encontrar nuevas aplicaciones farmacéuticas para los productos naturales. Además, los métodos de IA son capaces de ayudar a encontrar alternativas a estos compuestos que tengan el mismo efecto pero que sean mucho más fáciles y, por tanto, más baratas de fabricar.

Moléculas objetivo de las sustancias naturales

Así, los investigadores de la ETH están allanando el camino para un importante avance médico: actualmente sólo disponemos de unos 4.000 medicamentos básicamente diferentes en total. En cambio, las estimaciones sobre el número de proteínas humanas alcanzan hasta 400.000, cada una de las cuales podría ser una diana para un medicamento. Hay buenas razones para que Schneider se centre en la naturaleza en la búsqueda de nuevos agentes farmacéuticos. "La mayoría de los productos naturales son, por definición, ingredientes activos potenciales que han sido seleccionados a través de mecanismos evolutivos", afirma.

Mientras que los científicos solían rastrear colecciones de productos naturales en busca de nuevos fármacos, Schneider y su equipo han invertido el guión: primero buscan las posibles moléculas diana, normalmente proteínas, de los productos naturales para identificar los compuestos farmacológicamente relevantes. "Las posibilidades de encontrar parejas médicamente significativas de principio activo y proteína diana son mucho mayores con este método que con el cribado convencional", afirma Schneider.

Probado con una molécula bacteriana

Los químicos de la ETH probaron su concepto con el marinopirrol A, una molécula bacteriana conocida por sus propiedades antibióticas, antiinflamatorias y anticancerígenas. Sin embargo, se había investigado poco sobre las proteínas del cuerpo humano con las que interactúa esta sustancia natural para producir estos efectos.

Para encontrar posibles proteínas objetivo del marinopirrol A, los investigadores utilizaron un algoritmo desarrollado por ellos mismos. Empleando modelos de aprendizaje automático, el algoritmo comparó las partes farmacológicamente interesantes del marinopirrol A con los patrones correspondientes de fármacos conocidos para los que se conocen las proteínas diana a las que se unen. A partir de las coincidencias de patrones, los investigadores pudieron identificar ocho receptores y enzimas humanos a los que podría unirse la molécula bacteriana. Estos receptores y enzimas están implicados, entre otras cosas, en los procesos de inflamación y dolor y en el sistema inmunitario.

Los experimentos de laboratorio confirmaron que el marinopirrol A generaba de hecho interacciones medibles con la mayoría de las proteínas predichas. "Nuestro método de IA es capaz de acotar las dianas proteicas de los productos naturales con una fiabilidad a menudo superior al 50%, lo que simplifica la búsqueda de nuevos agentes farmacéuticamente activos", afirma Schneider.

Crear una alternativa barata

Pero el trabajo del grupo de investigación de Schneider no ha terminado. Para que los hallazgos sobre las proteínas diana del marinopirrol A se traduzcan en un tratamiento útil en el futuro, es necesario encontrar una molécula que sea fácil de fabricar. Después de todo, el marinopirrol A -como muchas otras sustancias naturales- tiene una estructura relativamente complicada, lo que hace que la síntesis en el laboratorio sea larga y costosa.

Para buscar un compuesto químico más sencillo con el mismo efecto, los investigadores de la ETH utilizaron otro algoritmo diseñado por ellos mismos. A este programa de IA se le encomendó la tarea de ser un "químico virtual" y encontrar moléculas que tuvieran funcionalidades químicas similares a las del modelo natural a pesar de tener una estructura diferente. De acuerdo con las restricciones del algoritmo, también tenía que ser posible fabricar las moléculas en un máximo de tres pasos de síntesis, asegurando una producción fácil y de bajo coste.

Nuevas estructuras químicas con el mismo efecto

Para definir la ruta de síntesis, el programa informático tuvo acceso a un catálogo de más de 200 materiales de partida, 25.000 componentes químicos adquiribles y 58 esquemas de reacción establecidos. Después de cada paso de reacción, el programa seleccionó como material de partida para el siguiente paso las variantes que más se ajustaban al marinopirrol A en términos de funcionalidades.

En total, el algoritmo encontró 802 moléculas adecuadas, basadas en 334 andamios diferentes. Los investigadores sintetizaron las cuatro mejores en el laboratorio y descubrieron que se comportaban de forma muy similar al modelo natural. Tuvieron un efecto comparable sobre siete de las ocho proteínas objetivo identificadas por el algoritmo.

Posteriormente, los investigadores estudiaron en detalle la molécula más prometedora. Los análisis de la estructura de rayos X mostraron que el compuesto generado por el ordenador se une al centro activo de una proteína diana de forma muy parecida a los inhibidores conocidos de esta enzima. Así pues, a pesar de su diferente estructura, la molécula encontrada por AI funciona con el mismo mecanismo.

Efectos en la investigación farmacéutica

Nuestro trabajo demuestra que los algoritmos de IA pueden emplearse de forma selectiva para diseñar principios activos con los mismos efectos que las sustancias naturales, pero con estructuras más sencillas", afirma Schneider, y añade: "Esto ayuda no sólo a fabricar nuevos productos farmacéuticos, sino también a mejorar la calidad de vida de los pacientes: "Esto no sólo ayuda a fabricar nuevos medicamentos, sino que nos sitúa en la cúspide de un cambio potencialmente fundamental en la investigación médico-química". Es decir, los métodos del grupo de investigación de la ETH permiten encontrar fármacos que hacen lo mismo que los existentes pero que se basan en estructuras diferentes. Esto podría facilitar en el futuro el diseño de nuevas estructuras moleculares no patentadas. Actualmente existe un intenso debate sobre la medida en que la IA podría utilizarse para eludir sistemáticamente la protección de las patentes y sobre la posible patentabilidad de las moléculas diseñadas por la IA "creativa". En cualquier caso, la industria farmacéutica tendrá que adaptar su enfoque de investigación a un nuevo reglamento.

Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.

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