Éxito en la investigación para el desarrollo de un nuevo antibiótico de reserva

Para la síntesis artificial de este principio activo de origen natural, los científicos utilizaron la denominada «síntesis en relé»: en lugar de sintetizar directamente toda la molécula compleja, primero sintetizaron fragmentos clave que sirvieron como etapas intermedias en el camino hacia el principio activo completo. El éxito de la investigación no radica, por tanto, únicamente en los componentes producidos, sino en la demostración del proceso de formación. Los resultados acaban de publicarse en la revista especializada Chemistry – A European Journal, de la editorial Wiley-VCH.

El principio activo neosorangicina A

La neosorangicina A es lo que se conoce como un metabolito secundario, producido por las mixobacterias para defenderse de otros microorganismos. Según los estudios realizados hasta la fecha, la neosorangicina A interviene en un proceso fundamental de las bacterias: inhibe la ARN polimerasa bacteriana, es decir, la enzima que las bacterias necesitan para leer su información genética y multiplicarse. Hasta ahora, la sustancia ha demostrado ser eficaz contra diversos grupos de bacterias, entre ellos los denominados patógenos gramnegativos. Estas bacterias plantean cada vez más problemas a los hospitales de todo el mundo y son especialmente difíciles de tratar, ya que poseen una capa protectora externa adicional que repele muchos principios activos. La neosorangicina A pertenece, por tanto, a una clase de sustancias que reviste especial interés para el desarrollo de futuros antibióticos de reserva.

«Nos encontramos ante una molécula que resulta extremadamente interesante desde el punto de vista biológico, pero extraordinariamente difícil de abordar desde el punto de vista químico», afirma el profesor Dieter Schinzer. «La vía de síntesis que se ha desarrollado ahora es el requisito previo para modificar de forma selectiva esta sustancia natural, hacerla más estable y, de este modo, poder utilizarla para el desarrollo de nuevos principios activos».

La síntesis

El verdadero reto de la síntesis radicaba en que la neosorangicina A no solo es una molécula bastante grande, sino que también presenta una estructura tridimensional muy compleja, añade Schinzer. «La molécula contiene 16 de los denominados centros quirales; en términos sencillos: puntos en los que la disposición espacial de los átomos debe ser exactamente la correcta. Incluso las desviaciones más mínimas pueden determinar si un principio activo encaja en el “bolsillo” molecular de su proteína diana o si queda sin efecto». A esto se suma que la neosorangicina A es relativamente inestable y puede degradarse rápidamente en el organismo. «Precisamente por eso es tan importante disponer de un enfoque químico: solo ahora que podemos sintetizar la molécula en el laboratorio, es posible modificarla químicamente de forma selectiva y optimizarla biológicamente».

Junto con su equipo, el profesor Schinzer desarrolló una estrategia de síntesis convergente. En lugar de construir la compleja molécula paso a paso en una larga secuencia, los investigadores sintieron primero por separado tres componentes centrales muy complejos y no los unieron entre sí hasta el final. La síntesis de cada una de estas subestructuras requirió hasta 19 pasos de reacción química. Mediante reacciones de acoplamiento especiales, finalmente lograron construir el esqueleto de carbono completo de la neosorangicina A.

Resistencia a los antibióticos en todo el mundo

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la resistencia a los antibióticos es una de las mayores amenazas para la salud mundial. Un análisis global publicado en 2024 en The Lancet estima que, en 2021, alrededor de 1,14 millones de muertes fueron causadas directamente por la resistencia bacteriana y que 4,71 millones de muertes estuvieron relacionadas con ella. De no desarrollarse medidas más eficaces, para 2050 podrían morir cada año hasta 1,91 millones de personas directamente a causa de infecciones bacterianas resistentes.

«Las infecciones resistentes ya no son un escenario abstracto del futuro, sino que desde hace tiempo constituyen un problema médico mundial», afirma el profesor Schinzer. «Necesitamos nuevos tipos de estructuras, porque muchos de los antibióticos clásicos están perdiendo su eficacia. Las sustancias naturales como la neosorangicina A pueden servir de modelo importante para ello, pero solo si aprendemos a controlarlas químicamente».

Sin embargo, según el químico Dieter Schinzer, aún queda un largo camino por recorrer hasta conseguir un medicamento eficaz. No obstante, la síntesis exitosa de la neosorangicina A proporciona una base decisiva para ello: hace que una sustancia natural hasta ahora de difícil acceso sea químicamente accesible y modificable. «De este modo, en el futuro se podrán desarrollar variantes más estables, probar los efectos biológicos y examinar sistemáticamente posibles nuevos candidatos a principios activos».

El proyecto de investigación se llevó a cabo bajo el título «KMU-innovativ-21: NEOSORA», y ha contado con el apoyo, entre otros, del Ministerio Federal de Investigación, Tecnología y Espacial (BMFTR) en el marco del programa KMU-innovativ, así como del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) (ZS/2024/01/183363).

El Centro Helmholtz de Investigación sobre Infecciones de Braunschweig proporcionó la muestra natural de referencia de la neosorangicina A.