Fosfoinositol 3-quinasa

Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-quinasa—también llamadas cinasas—(PI 3-quinasas o PI3K), son una familia de enzimas (EC 2.7.1.137) capaces de fosforilación del grupo hidroxilo en la posición 3' del anillo inositol de moléculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol.^[1]

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Clasificación

La familia de enzimas fosfatidilinositol 3-cinasa están divididas en clases numeradas con números romanos, con funciones específicas de su clase.

Clase I

Las PI3K Clase I son moléculas heterodiméricas presente en humanos, compuestas por una subunidad regulatoria y otra catalítica. Se subdividen en subgrupos IA y IB basado en su similiradidad de secuencia.^[1] Las del subgrupo IA tienen una de cinco posibles subunidades regulatorias llamadas p85α, p55α, p50α, p85β o p55γ, el cual está unida a una de las subunidades catalíticas llamadas p110α, β, δ o γ (reciben la numeración por su peso molecular de unos 110 kDa).^[2] Las primeras tres subunidades regulatorias provienen del mismo gen (Pik3r1), mientras que las otras dos subunidades regulatorias son expresadas por otros genes (Pik3r2 y Pik3r3 transcriben a las subunidades p85β y p55γ, respectivamente). En tanto que las subunidades p100 α y β se expresan en todas las células, la subunidad catalítica p110δ se expresa en leucocitos y se ha sugerido que pudo haber evolucionado en paralelo con el sistema inmune innato. En el caso del subgrupo IB PI3K están compuestos por una subunidad regulatoria p101 y una subunidad catalítica p110γ, codificados por solo un gen cada uno. La mayoría de las investigaciones de las PI 3-quinasas se han enfocado en la clase I.

Clases II y III

Las PI 3-quinasas Clase II y III difieren de las de la Clase I en estructura y función. Las quinasas de la Clase II tienen tres isoformas catalíticas (C2α, C2β, and C2γ), pero, a diferencia de las Clases I y III, no tienen subunidades protéicas regulatorias. Estas enzimas catalizan la producción de PI(3)P a partir de fosfoinositol—pueden tambier sintetizar PI(3,4)P2 de PI(4)P. Sin embargo, no se conoce si tienen alguna función en el sistema inmune. Las isoformas C2α y C2β se expresan en varias células del cuerpo, mientras que la C2γ está limitado a expresión en los hepatocitos. La característica distintiva de la PI3K Clase II es el dominio llamado C2 en el extremo C-terminal. Este es un dominio que carece del crítico aminoácido estructural Asp que coordina la unión de Ca²⁺, sugiriendo que la Clase II se une a lípidos de manera independiente del Ca²⁺.

Las PI3-K Clase III son muy similares a la Clase II en la que favorecen la producción de PI(3)P de fosfoinositol, pero son más similares a la estructura de la Clase I, porque son heterodímeros de una subunidad catalítica (Vps34) y una regulatoria (p150). La Clase III parece estar principalmente involucrada en el tráfico de proteínas y vesículas. Hay evidencias de que son capaces de contribuir a la efectividad de varios procesos de importancia en células inmunes, como la fagocitosis.

Mecanismos

Las PI 3-quinasas producen varias fosfoinositidas: PtdIns3P, PtdIns(3,4)P2, PtdIns(3,5)P2 y PtdIns(3,4,5)P3, todas fosforiladas en la posición 3'. Estas moléculas son parte de un mecanismo por el cual un grupo selecto de protínas de señalización celular que contienen los dominios PX, de pleckstrina (dominio PH) y FYVE, así como otros dominios que ligan fosfoinositidas, son reclutadas a las diversas membranas celualres.

Inhibición

Todas las PI 3-cinasas son inhibidas por los fármacos wortmannina y LY294002, aunque se sabe que algunas proteínas de la PI 3-K Clase II tienen una respuesta disminuida a estas drogas.^[3]

La posbile asociación de las enzimas de la familia fosfoinositol 3-quinasa con muchos trastornos, como la alergia, la inflamación y cardiopatías hace que se estudien diversos inhibidores de estas enzimas como probables agentes terapéuticos de enfermedades.^[2]

Funciones

Se han asociado a las PI 3-quinasas a una diversidad extraordinaria de funciones celulares, incluyendo el crecimiento celular, proliferación, mobilidad, supervivencia celular y tráfico intracelular.^[2] Muchas de estas funciones se relacionan a la abilidad de las PI 3-quinasa Clase I de activar a la proteín cinasa B (PKB, también llamada Akt).

La PI 3-K Clase IA se encuentra mutada en varios tipos de cáncer, muchas de estas mutaciones causan que la cinasa se encuentre más activa de lo normal. Uno de los antagonistas de la PI 3-K, la enzima PtdIns(3,4,5)P₃ fosfatasa (PTEN), está ausente en muchos tipos de tumores. Por ello se ha sugerido que la fosfoinositol 3-quinasa contribuye significativamente a la transformación celular y la aparición de cáncer.^[1]

Las PI 3-K también un componente importante en la cascada de señalización de la insulina, interactuando como sustrato del receptor de insulina con el fin de regular la entrada de glucosa a la célula por medio de una serie de eventos de fosforilación, por lo que ha aparecido un interes en el papel que la enzima pueda tener en la diabetes.^[3]

Una característica global de la transducción de señales aguas abajo en células inmunes es la activación de la enzima fosfoinositol 3-quinasa por mecanismos intricados. Las isoformas p110δ y p110γ regulan diferentes aspectos de la respuesta inmune. Una alteración en la regulación de esta enzima y en la transducción de estas señales en células inmunes se ve en diversos trastornos y enfermedades, incluyendo la leucemia y algunos linfomas.^[4]

Referencias

• Vanhaesebroeck B, Leevers S, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll P, Woscholski R, Parker P, Waterfield M. "Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids". Annu Rev Biochem 70: 535-602. PMID 11395417. [1]