Resistencia antibiótica



La resistencia antibiótica es la capacidad de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico. La resistencia se produce naturalmente por selección natural a través de mutaciones producidas por azar, pero también puede inducirse artificialmente mediante la aplicación de una presión selectiva a una población. Una vez que se genera la información géntica, las bacterias pueden trasmitirse los nuevos genes a través de trasferencia horizontal (entre individuos) por intercambio de plásmidos. Si una bacteria porta varios genes de resistencia, se le denomina multirresistente o, informalmente, superbacteria.

Conocimientos adicionales recomendados

Tabla de contenidos

Causas

 

La resistencia antibiótica es una consecuencia de la evolución vía la selección natural. La acción antibiótica es una presión ambiental: aquellas bacterias que tengan una mutación que les permita sobrevivir se reproducirán. Ellas pasarán este rasgo a su descendencia, que será una generación totalmente resistente.

Varios estudios han demostrado que ciertos patrones de uso de los antibióticos afectan en gran medida al número de organismos resistentes que se desarrollan. El uso excesivo de antibióticos de amplio espectro, tales como las cefalosporinas de segunda y tercera generación, acelera en gran medida el desarrollo de resistencia a la meticilina. Otros factores que contribuyen a la resistencia incluyen los diagnósticos incorrectos, prescripciones innecesarias, uso incorrecto de antibióticos por parte de los pacientes y el uso de los antibióticos como aditivos en la alimentación del ganado para aumentar el engorde.

Investigaciones recientes han demostrado que la proteína bacteriana LexA puede jugar un papel fundamental en la adquisición de mutaciones bacterianas.[1]

Mecanismos

Los cuatro principales mecanismos por los cuales los microorganismos adquieren resistencia a los antibióticos son:

  1. Inactivación o modificación de los medicamentos. Por ejemplo, la desactivación enzimática de la penicilina G en algunas bacterias resistentes a la penicilina mediante la producción de beta-lactamasas.
  2. Alteración del punto de acción. Por ejemplo, la alteración de la proteína del punto de enlace de la penicilina en las bacterias MRSA y otras resistentes a la penicilina.
  3. Alteración de la ruta metabólica. Por ejemplo, algunas bacterias resistentes a la sulfonamida no precisan ácido para-aminobenzoico (PABA), un precursor importante para la síntesis de ácido fólico y de ácidos nucleicos en las bacterias inhibidas por sulfonamidas. En lugar de ello, como las células de los mamíferos, utilizan ácido fólico pre-elaborado.
  4. Reducción de la acumulación del medicamento. Decrementando la permeabilidad al medicamento de la membrana y/o incrementando el bombeo al exterior del medicamento a través de la superficie de la célula.

Patógenos resistentes

Staphylococcus aureus es uno de los principales patógenos resistentes a los antibióticos. Se encuentra en las mucosas y en la piel de aproximadamente la mitad de la población y es extremadamente adaptable a la presión antibiótica. Fue la primera bacteria en la que se descubrió la resistencia a la penicilina en 1947, solo cuatro años después de que comenzase su producción en masa. La meticilina era entonces el antibiótico alternativo, pero desde entonces ha sido reemplazado por la oxacilina debido a su importante toxicidad renal. El primer MRSA (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina) fue inicialmente detectado en Inglaterra en 1961 y es ahora bastante común en los hospitales. MRSA fue responsable del 37% de los casos locales de sepsis en Inglaterra en 1999, y hasta un 4% en 1991. La mitad de todas las infecciones de S. aureus en EE.UU. son resistentes a penicilina, meticilina, tetraciclina y eritromicina.

Esto deja a la vancomicina como el único medicamento efectivo disponible actualmente. Sin embargo, a finales de la década de 1990 aparecieron las primeras cepas con niveles intermedios de resistencia (4-8 ug/ml), a los que se denomina GISA (Staphylococcus aureus intermedio al glicopéptido) o VISA (Staphylococcus aureus intermedio a la vancomicina). El primer caso identificado se produjo en Japón en 1996, y desde entonces la cepa se ha encontrado en hospitales en Inglaterra, Francia y EE.UU. La primera cepa documentada con resistencia total a la vancomicina (>16ug/ml), denominada VRSA (Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina) hizo su aparición en EE.UU. en 2002.

Una nueva clase de antibióticos, las oxazolidinonas, ha comenzado a estar disponible en la década de 1990, siendo la linezolida la primera oxazolidinona disponible comercialmente, comparable en eficiencia a la vancomicina contra MRSA. Sin embargo, se ha informado de Staphylococcus aureus resistente a la linezolida en 2003.

Actualmente, CA-MRSA (MRSA adquirida en comunidades) se ha convertido en una enfermedad epidémica de rápida evolución y desenlace fatal, que incluye neumonía necrotizante, sepsis grave y fascitis necrotizante.[2] MRSA es el patógeno resistente a los antibióticos más frecuentemente identificado en los hospitales de EE.UU. La epidemiología de las infecciones causadas por MRSA en los últimos 10 años ha cambiado rápidamente a CA-MRSA. Las dos cepas de MRSA implicadas en los brotes en comunidades, USA400 (cepa MW2, línea ST1) y USA300, a menudo presentan genes Panton-Valentine leucocidina (PVL) y frecuentemente están asociados a infecciones de la piel y de los tejidos blancos. Se han producido brotes de infecciones CA-MRSA en correccionales, equipos de deportistas, personal del ejército, guarderías y en homosexuales activos. Las infecciones por CA-MRSA son actualmente endémicas en muchas regiones urbanas siendo responsables de la mayoría de las infecciones CA-S. aureus.[3]

Enterococcus faecium es otra bacteria resistente a los antibióticos presente en los hospitales. Cepas resistentes a la penicilina fueron identificadas en 1983, resistentes a la vancomicina (VRE) en 1987 y resistentes a la linezolida (LRE) a finales de la década de 1990.

Streptococcus pyogenes (Streptococcus del Grupo A: GAS) causa infecciones que pueden tratarse usualmente con una gran variedad de antibióticos. Pero incluso la mejor atención médica no impide la enfermedad invasiva y la muerte en todos los casos. Para aquellos enfermos muy graves, puede ser necesario el apoyo de una unidad de cuidados intensivos. Para personas con fascitis necrotizante se precisa a menudo cirujía para eliminar los tejidos dañados.[4] Se han descubierto cepas de S. pyogenes resistentes a los antibióticos macrólidos; sin embargo, todas las cepas continúan siendo uniformemente sensibles a la penicilina.[5]

La resistencia de Streptococcus pneumoniae a la penicilina y a otros beta-lactamos se está incrementando en todo el mundo. El principal mecanismo de resistencia envuelve la introducción de mutaciones en los genes que codifican las proteínas de enlace de la penicilina. La presión selectiva juega un papel importante y el uso de antibióticos beta-lactamos se cita como un factor de riego para la infección y colonización. Streptococcus pneumoniae es responsable de neumonia, bacteremia, otitis media, meningitis, sinusitis, peritonitis y artritis.[5]

Proteus puede producir infecciones del tracto urinario e infecciones adquiridas en hospitales. Proteus es única, sin embargo, porque es altamente móvil y no forma colonias regulares. En su lugar, Proteus forma lo que se conoce como "colonias enjambres" cuando se colocan en medios no inhibidores. El miembro más importente de este género es Proteus mirabilis, causante de infecciones urinarias y de las heridas. Afortunadamente, la mayoría de las cepas de Proteus mirabilis son sensibles a la ampicilina y a las cefalosporinas. Al contrario, su pariente Proteus vulgaris, no es sensible a esos antibióticos. Sin embargo, este organismo es aislado menos frecuentemente en el laboratorio y usualmente solo ataca a pacientes inmunodeprimidos. Proteus vulgaris se encuentra naturalmente en el intestino de las personas y en una gran variedad de animales; estiercol, suelos y aguas contaminadas. Más del 80% de las infecciones del tracto urinario (UTI) son causadas por la bacteria Escherichia coli pero las infecciones urinarias causadas por Proteus mirabilis están también bien documentadas. Proteus mirabilis una vez establecido en el tracto urinario, infecta el riñon más frecuentemente que E. coli. Proteus mirabilis es una bacteria Gram-negativa móvil perteneciente a la familia Enterobacteriaceae, pero también parasita el tracto urinario superior de los seres humanos.

La neumonía causada por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina (comúnmente conocido como pneumococcus) fue detectada inicialmente en 1967, al igual que la gonorrea resistente a la penicilina. También S. aureus ha presentado resistencia a las alternativas a la penicilina. En 1993, Escherichia coli era resistente a cinco variantes de las fluoroquinolonas. Mycobacterium tuberculosis es comúnmente resistente a la isoniazida y rifampicina y algunas veces universalmente resistente a todos los tratamientos comunes. Otros patógenos que presentan alguna resistencia incluyen a Salmonella, Campylobacter y Streptococcus.

Pseudomonas aeruginosa es un relevante patógeno oportunista causante de infecciones crónicas. Una de las características más preocupantes de P. aeruginosa es que presenta una baja susceptibilidad antibiótica. Esta baja susceptibilidad es debida a la acción concertada de un bombeo multidroga al exterior, genes en los cromosomas que codifican la resistencia antibótica y la baja permeabilidad de la envoltura celular bacteriana. Además de esta resistencia intrínseca, P. aeruginosa desarrolla fácilmente una resistencia adquirida por mutaciones en los genes cromosómicos o por transferencia horizontal de genes. El agrupamiento de varios genes de resistencia a los antibióticos en integrones favorece la adquisición concertada de los factores determinates a la resistencia antibiótica. Algunos estudios recientes muestran que los fenotipos de resistencia asociados a la formación de biopelículas o a la aparición de pequeñas variantes en las colinias puede ser importante para la respuesta de las poblaciones de P. aeruginosaal tratamiento antibiótico.[6]

Papel de los animales

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) es reconocido como un comensal y patógeno de los seres humanos. MRSA también se ha encontrado en gatos, perros y caballos, donde puede causar las mismas enfermedades que en los humanos. Sus amos pueden transferir la bacteria a sus mascotas y viceversa. Se cree que el MRSA de los animales se deriva del de los humanos.[7]

Actualmente se estima que más del 70% de los antibióticos producidos en EE.UU. se usa en la alimentación animal (pollos, cerdos y vacas) en ausencia de enfermedad. El uso de los antibióticos en la alimentación animal se ha asociado con la emergencia de cepas de bacterias resistentes a los antibióticos, incluyendo Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli y Enterococcus, entre otros. Existen pruebas sólidas en EE.UU. y en la Unión Europea de que esas bacterias resistentes causan infecciones resistentes a los antibióticos en los seres humanos. La Asociación Americana de Microbiología (ASM), la Asociación Americana de Salud Pública (APHA) y la Asociación Médica Americana (AMA) han solicitado restricciones en el uso de los antibióticos en la alimentación animal, incluyendo la supresión de todos los usos no terapeúticos. Las industrias de alimentación animal y farmacéuticas han presionado duramente para evitar estas regulaciones. Por ejemplo, en 2000 la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) anunció su intención de rescindir la aprobación del uso de la fluoroquinolona en la producción avícola puesto que se había comprobado que causó la aparición de infecciones de Campylobacter resistentes a la fluoroquinolona en seres humanos. La decisión final de la prohibición del uso de las fluoroquinolonas en la producción avícola no se produjo hasta cinco años más tarde por los trucos legales de las industrias de alimentación animal y farmacéuticas.[8] Actualmente, en EE.UU. hay dos leyes federales (S.742 y H.R. 2562) encaminadas a la eliminación de los usos no terapeúticos de los antibióticos en la alimentación animal. Estas leyes están respaldadas por la mayoría de las organizaciones médicas y de salud pública, incluyendo la Asociación Americana de Enfermeras (ANA), la Academia Americana de Pediatría (AAP) y la Asociación Americana de Salud Pública (APHA).

Alternativas

Prevención

Lavarse las manos adecuadamente reduce la posibilidad de infección o de propagar infecciones. Lavar a fondo o evitar los alimentos crudos como frutas, verduras, huevos crudos y carne poco cocinada también puede reducir la posibilidad de una infección. Actividades de alto riego incluyen: sexo sin protección,[9] [10] [11] uso de equipamiento en gimnasios o lugares públicos, ser un paciente en un hospital o en una residencia de ancianos, ser un recluso, ir a la peluquería, compartir productos personales (cosméticos, lociones, ropa de cama, pasta de dientes, auriculares, tijeras de uñas, champú).

Evitar el uso de antibióticos, en algunas situaciones, también puede reducir la posibilidad de infección por bacterias resistentes a los antibióticos. Un estudio determinó que el uso de fluoroquinolonas estaba claramente asociado con la infección por Clostridium difficile, que es una de las principales causas de diarrea nosocomial en EE.UU.[12] y una importante causa de muerte en todo el mundo.[13]

Las vacunas no sufren el problema de la resistencia porque éstas aumentan las defensas naturales del cuerpo, mientras que los antibióticos operan de forma separada a las defensas normales del cuerpo. Esto no excluye que las nuevas cepas puedan escapar a la inmunidad inducida por las vacunas.

Aunque teóricamente prometedoras, las vacunas anti-Staphylococcus han demostrado escasa eficacia debido a la variación inmunológica entre las distintas especies de Staphylococcus y a la duración limitada de la efectividad de los anticuerpos producidos. Actualmente está en curso el desarrollo y prueba de vacunas más efectivas.

Terapia fágica

La terapia fágica, una aproximación que ha sido extensivamente investigada y utilizada como agente terapeútico durante 60 años, especialmente en la Unión Soviética, es una alternativa que debería ayudar al problema de la resistencia. La terapia fágica fue extensamente utilizada en EE.UU. hasta el descubrimiento de los antibióticos a comienzo de la década de 1940. Los bacteriófagos o "fagos" son virus que invaden las células bacterianas y, en el caso de los fagos líticos, interrumpen el metabolismo bacteriano y producen la lisis de la bacteria. La terapia fágica es el uso terapéutico de los bacteriófagos líticos para tratar las infecciones causadas por bacterias patógenas.[14] [15] [16]

La terapia fágica es una importante alternativa en la era actual de bacterias multirresistentes a los antibióticos.[17] [18] Los fagos han sido usados tópicamente, oralmente o sistémicamente en Polonia y en la Unión Soviética con una tasa de éxito del 80-95% con pocos efectos colaterales gastrointestinales o alérgicos. Estudios ingleses también han demostrado la eficacia de los fagos contra Escherichia coli, Acinetobacter, Pseudomonas y Staphylococcus aureus. Los estudios realizados en EE.UU. se centran en la mejora de la biodisponibidad del fago.

Desarrollo de nuevos antibióticos

Hasta recientemente, los esfuerzos de investigación y desarrollo (I+D) han proporcionado a tiempo nuevos medicamentos para tratar a las bacterias que se han hecho resistentes a los antibióticos antiguos. Esto actualmente ya no es así. La potencial crisis es el resultado de la disminución de los presupuestos de I+D en la industria, la inactividad del gobierno y el incremento de la prevalencia de las bacterias resistentes. Los médicos que tratan las enfermedades infecciosas está preocupados por la perspectiva de no disponer de antibióticos eficaces para tratar a pacientes gravemente enfermos en un futuro próximo.

La investigación en nuevos antibióticos está casi parada. Las principales empresas farmacéuticas están perdiendo interés en los antibióticos porque no dan tantos beneficos como los medicamentos que tratan las enfermedades crónicas (de larga duración) y las relacionadas con el estilo de vida.[19]

El problema de la resistencia demanda que se haga un renovado esfuerzo para buscar agentes antibacterios efectivos contra las bacterias patógenas resistentes a los antibióticos actuales. Una de las posibles estrategias hacia este objetivo es una búsqueda racional de fitoquímicos bioactivos. Las plantas tienen una habilidad casi sin límites de sintetizar sustancias aromáticas, la mayoría de las cuales son fenoles, o sus derivados por sustitución del oxígeno tales como taninos. La mayoría son metabolitos secundarios, de los cuales se han aislado al menos 12.000, un número que se estima que es menor al 10% del total. En muchos casos, estas sustancias le sirven a la planta como mecanismos de defensa contra la predación por parte de microorganismos, insectos y herbívoros. Muchas de las hierbas y especias usadas por los humanos para sazonar la comida contienen componentes medicinales, incluyendo algunos que tienen actividad antibacteriana.[20] [21] [22]

Los curanderos tradicionales han utilizado desde hace mucho tiempo plantas para prevenir o curar enfermedades infecciosas. Muchas de esas plantas han sido investigadas científicamente en busca de actividad antimicrobiana y se ha probado que un gran número de compuestos vegetales inhiben el crecimiento de las bacterias patógenas. Un cierto número de esos agentes parece que tienen estructuras y modos de acción distintos a los de los antibióticos en uso, sugiriendo que la resistencia cruzada con éstos será mínima. Por ejemplo, la combinación de 5'-metoxihidnocarpina y berberina en hierbas como Hydrastis canadensis y Berberis vulgaris puede bloquear el bombeo activo de MDR que causa la resistencia multimedicamento. Esto ha sido probado para Staphylococcus aureus.[23]

Aplicaciones

La resistencia antibiótica es una herramienta importante para la ingeniería genética. Elaborando un plásmido que contenga un gen de resistencia antibiótica además del gen de interés, permite que sólo properen las copias de las bacterias que llevan los genes insertados.

Los antibióticos más comúnmente utilizados en ingeniería genética son generalmente los antibióticos más antiguos que han fallado hace tiempo en la práctica clínica. Estos incluyen:

El uso industrial de la resistencia antibiótica es desaconsejable puesto que el mantenimiento de los cultivos bacterianos requeriría el uso de grandes cantidades de antibióticos. En vez de ello, se prefiere el uso de cepas de bacterias auxotróficas (y una función de reemplazamiento de plásmidos).

Referencias

  1. Cirz RT, Chin JK, Andes DR, de Crécy-Lagard V, Craig WA, Romesberg FE (2005). "Inhibition of mutation and combating the evolution of antibiotic resistance". PLoS Biol. 3 (6): e176. DOI:10.1371/journal.pbio.0030176.
  2. Boyle-Vavra S, Daum RS (2007). "Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: the role of Panton-Valentine leukocidin". Lab. Invest. 87 (1): 3-9. DOI:10.1038/labinvest.3700501.
  3. Maree CL, Daum RS, Boyle-Vavra S, Matayoshi K, Miller LG (2007). "Community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates causing healthcare-associated infections". Emerging Infect. Dis. 13 (2): 236-42.
  4. Division of Bacterial and Mycotic Diseases (October 11, 2005). Group A Streptococcal (GAS) Disease (strep throat, necrotizing fasciitis, impetigo) -- Frequently Asked Questions. Centers for Disease Control and Prevention. Consultado el 2007-12-11.
  5. a b Albrich WC, Monnet DL, Harbarth S (2004). "Antibiotic selection pressure and resistance in Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes". Emerging Infect. Dis. 10 (3): 514-7.
  6. Cornelis P (editor). (2008). Pseudomonas: Genomics and Molecular Biology, 1st ed., Caister Academic Press.
  7. Soulsby EJ (2005). "Resistance to antimicrobials in humans and animals". BMJ 331 (7527): 1219-20. DOI:10.1136/bmj.331.7527.1219.
  8. Nelson JM, Chiller TM, Powers JH, Angulo FJ (2007). "Fluoroquinolone-resistant Campylobacter species and the withdrawal of fluoroquinolones from use in poultry: A public health success story". Clin Infect Dis 44: 977–80.
  9. (1999). "Resurgent bacterial sexually transmitted disease among men who have sex with men--King County, Washington, 1997-1999". MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 48 (35): 773-7.
  10. Marrazzo JM (2004). "Barriers to infectious disease care among lesbians". Emerging Infect. Dis. 10 (11): 1974-8.
  11. Workowski KA, Berman SM (2006). "Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006". MMWR Recomm Rep 55 (RR-11): 1-94.
  12. McCusker ME, Harris AD, Perencevich E, Roghmann MC (2003). "Fluoroquinolone use and Clostridium difficile-associated diarrhea". Emerging Infect. Dis. 9 (6): 730-3.
  13. Frost F, Craun GF, Calderon RL (1998). "Increasing hospitalization and death possibly due to Clostridium difficile diarrheal disease". Emerging Infect. Dis. 4 (4): 619-25.
  14. N Chanishvili, T Chanishvili, M. Tediashvili, P.A. Barrow (2001). "Phages and their application against drug-resistant bacteria". J. Chem. Technol. Biotechnol.) 76: 689-699.
  15. D. Jikia, N. Chkhaidze, E. Imedashvili, I. Mgaloblishvili, G. Tsitlanadze (2005). "The use of a novel biodegradable preparation capable of the sustained release of bacteriophages and ciprofloxacin, in the complex treatment of multidrug-resistant Staphylococcus aureus-infected local radiation injuries caused by exposure to Sr90". Clinical & Experimental Dermatology 30: 23.
  16. Weber-Dabrowska B, Mulczyk M, Gorski A. (2003). "Bacteriophages as an efficient therapy for antibiotic-resistant septicemia in man.". Transplant Proc..
  17. Mathur MD, Vidhani S, Mehndiratta PL. (2003). "Bacteriophage therapy: an alternative to conventional antibiotics.". J Assoc Physicians India 51: 593-6.
  18. Mc Grath S and van Sinderen D (editors). (2007). Bacteriophage: Genetics and Molecular Biology, 1st ed., Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-14-1 .
  19. Bad Bugs, No Drugs Executive Summary. Infectious Diseases Society of America. Consultado el 2007-12-11.
  20. Wallace RJ (2004). "Antimicrobial properties of plant secondary metabolites". Proc Nutr Soc 63 (4): 621-9.
  21. Thuille N, Fille M, Nagl M (2003). "Bactericidal activity of herbal extracts". Int J Hyg Environ Health 206 (3): 217-21.
  22. Singh G, Kapoor IP, Pandey SK, Singh UK, Singh RK (2002). "Studies on essential oils: part 10; antibacterial activity of volatile oils of some spices". Phytother Res 16 (7): 680-2. DOI:10.1002/ptr.951.
  23. Stermitz FR, Lorenz P, Tawara JN, Zenewicz LA, Lewis K (2000). "Synergy in a medicinal plant: antimicrobial action of berberine potentiated by 5'-methoxyhydnocarpin, a multidrug pump inhibitor". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (4): 1433-7. DOI:10.1073/pnas.030540597.

Enlaces externos

  • CDC Article on Hospital Acquired MRSA
  • CDC Article on Community Acquired MRSA
  • CDC Guideline "Management of Multidrug-Resistant Organisms in Healthcare Settings, 2006"
  • Vancomycin Resistant Enterococcus—Guidelines for Healthcare Workers
  • Alliance for the Prudent Use of Antibiotics
  • Quantifying potential human health impacts of animal antibiotic use: Enrofloxacin and macrolides in chickens.
  • Rise of Antibiotic-Resistant Infections
  • Information about phage therapy - a possible alternative to antibiotics in case of resistant infections
  • Antibiotic-resistance genes as markers Once necessary, now undesirable
  • CBS Article on Phage Therapy and Antibiotic Resistance
  • BURDEN of Resistance and Disease in European Nations - An EU-Project to estimate the financial burden of antibiotic resistance in European Hospitals

 
Este articulo se basa en el articulo Resistencia_antibiótica publicado en la enciclopedia libre de Wikipedia. El contenido está disponible bajo los términos de la Licencia de GNU Free Documentation License. Véase también en Wikipedia para obtener una lista de autores.
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