Los científicos diseñan moléculas "al revés" para acelerar los descubrimientos

Pero, dados los miles de millones de pequeñas moléculas potenciales, encontrar la combinación adecuada para remediar una afección o hacer avanzar la tecnología es todo un reto, una búsqueda de una aguja en un pajar que puede llevar décadas.

En los últimos años, las herramientas de IA han ayudado a acortar este proceso. Los modelos generativos de IA pueden proponer estructuras moleculares guiadas por las propiedades del objetivo, comprimiendo en horas de cálculo lo que antes llevaba años de ensayo y error.

Un equipo de investigadores ha desarrollado un nuevo método que mejora aún más esta capacidad. El método, PropMolFlow (Property-guided Molecular Flow), puede generar candidatos moleculares unas 10 veces más rápido que los métodos existentes, sin comprometer la precisión ni la validez química de los resultados.

El avance, dirigido por científicos de la Universidad de Florida y la Universidad de Nueva York, se describe en la revista Nature Computational Science.

"Durante la mayor parte de la historia de la ciencia, el descubrimiento de materiales a menudo precedía a la comprensión: se encontraban compuestos útiles por accidente y luego los científicos averiguaban por qué funcionaban", explica Stefano Martiniani, profesor adjunto de Física, Química, Matemáticas y Ciencias Neuronales en la Universidad de Nueva York y autor del artículo. "La IA generativa ofrece la posibilidad de invertir esta situación: especificar las propiedades y luego encontrar las estructuras. PropMolFlow representa un paso más para hacer práctica esa visión".

"Para un campo en el que la velocidad de cálculo se traduce directamente en velocidad de descubrimiento, esto representa un avance significativo", añade Mingjie Liu, profesor adjunto del Departamento de Química de la Universidad de Florida y uno de los autores del artículo. "El trabajo no sustituye a lo que había antes, sino que demuestra que la próxima generación de generadores moleculares puede ser sustancialmente más rápida manteniendo la precisión que hace útiles estas herramientas."

Diseñar moléculas al revés

Los autores del trabajo, entre los que también se encuentran investigadores de la Universidad de Minnesota y la Universidad Brigham Young, señalan que el diseño de moléculas es fundamentalmente un "problema inverso".

"Los químicos no suelen querer 'una molécula'", explica Martiniani. "En cambio, quieren una molécula que haga algo específico: que interactúe fuertemente con la luz para aplicaciones ópticas o que posea una estructura electrónica particular que determine cómo absorbe la energía o conduce la electricidad".

Los avances en IA han hecho posible este tipo de diseño específico. El descubrimiento tradicional de fármacos y materiales suele partir de lo que ya se conoce, modificando compuestos existentes o buscando en catálogos de moléculas ya sintetizadas. En cambio, la IA generativa puede inventar estructuras completamente nuevas desde cero, explorando posibilidades químicas que nadie había considerado antes.

Esta capacidad se ha desarrollado rápidamente desde 2022, cuando los investigadores demostraron por primera vez que el mismo tipo de IA que utiliza generadores de imágenes como DALL-E podía adaptarse para crear estructuras moleculares tridimensionales. Cada método sucesivo ha mejorado la precisión de la selección de propiedades, la validez química de las estructuras generadas o la velocidad de generación.

PropMolFlow avanza en los tres aspectos simultáneamente, utilizando un algoritmo innovador que encuentra caminos más directos desde el ruido aleatorio hasta estructuras moleculares válidas. El resultado: apenas 100 pasos computacionales donde los métodos anteriores necesitaban 1.000.

Precisión sin atajos

Los investigadores se dieron cuenta de que la velocidad no sirve de nada si las moléculas generadas no tienen sentido químico o no tienen las propiedades deseadas -las características deseadas para satisfacer una necesidad específica-, así que probaron la precisión de PropMolFlow comparándolo con otros modelos.

Comprobaron que el método superaba sistemáticamente a los modelos de referencia en cuanto a validez estructural: generaba moléculas con patrones de enlace correctos y geometrías adecuadas en más del 90 por ciento de las ocasiones.

"Esto es importante porque muchos enfoques anteriores producían estructuras que parecían superficialmente plausibles pero violaban reglas químicas básicas", afirma Martiniani.

Del mismo modo, PropMolFlow podía representar las propiedades moleculares que buscaban los científicos, con una precisión competitiva o superior en múltiples propiedades moleculares en comparación con los mejores enfoques existentes, al tiempo que calculaba mucho más rápido.

Comprobar los deberes de la IA

Uno de los problemas fundamentales del diseño molecular basado en IA es la evaluación.

"Si una red neuronal genera una molécula y otra red neuronal predice sus propiedades, es posible que ambos sistemas compartan puntos ciegos similares porque están extrayendo información de la misma reserva.

El equipo de PropMolFlow abordó este problema validando las moléculas generadas mediante la teoría funcional de la densidad, un método de química cuántica basado en la física que calcula las propiedades moleculares a partir de principios básicos, independientemente de cualquier modelo de aprendizaje automático.

Para la mayoría de las propiedades, las predicciones de la red neuronal coincidieron con los cálculos basados en la física, lo que confirma que una evaluación más rápida basada en la IA es estadísticamente fiable.

"Este tipo de validación aporta la credibilidad necesaria para que las moléculas generadas se tomen en serio en aplicaciones reales", afirma Liu.

Lo que esto permite

La combinación de velocidad y precisión que demuestra PropMolFlow tiene implicaciones prácticas para el descubrimiento molecular, concluyen los autores.

"Con la capacidad de generar miles de candidatos químicamente válidos y con propiedades específicas en cuestión de minutos en lugar de horas, los investigadores pueden iterar más rápido: generar candidatos, filtrar computacionalmente, validar los mejores con física o experimentos y retroalimentar los resultados para mejorar la siguiente ronda", explica Martiniani.

"Los fármacos y materiales avanzados reales suelen ser más grandes y complejos que las moléculas que exploramos, y ampliar estos enfoques a sistemas más grandes sigue siendo un reto activo", reconoce Liu. "Pero los principios se traducen, y el tratamiento cuidadoso de la incrustación de propiedades y la validación basada en la física proporciona una plantilla para aplicaciones más ambiciosas".