Hacer que la toxina del pez globo en un frasco
Síntesis total de la tetrodotoxina
En el Japón, el pez globo se considera un manjar, pero el cosquilleo a las papilas gustativas viene acompañado de un cosquilleo a los nervios: el fugu contiene tetrodotoxina, una fuerte toxina nerviosa. En dosis bajas, la tetrodotoxina ha demostrado en ensayos clínicos ser un sustituto de los opiáceos para aliviar el dolor relacionado con el cáncer. En la revista Angewandte Chemie, los científicos han introducido una nueva ruta para la síntesis total (producción completa de un producto natural a partir de materiales actuales) de la tetrodotoxina.
© Wiley-VCH
Comer fugu inicialmente provoca un ligero pinchazo en la boca, que puede tener un efecto relajante o eufórico, suponiendo que el cocinero sepa lo que hace. Si el pescado se prepara incorrectamente, las cosas pueden terminar mal: La tetrodotoxina bloquea los canales de sodio de voltaje, y por lo tanto los impulsos nerviosos. Esto puede resultar en parálisis e incluso en dificultades para respirar. En la UE, la importación y la preparación del fugu como alimento está prohibida. En Japón y otros países, una serie de leyes estrictas regulan la preparación y el consumo de productos de peces globo. Sin embargo, hay muertes ocasionales.
En dosis muy bajas, la tetrodotoxina es un analgésico y podría utilizarse para tratar el dolor severo, como en el tratamiento del cáncer. Los primeros estudios clínicos están en marcha. Por lo tanto, es importante desarrollar un método sintético simple y fiable que permita el acceso a la tetrodotoxina y a los compuestos estructuralmente relacionados, para la investigación y, eventualmente, la producción robusta y barata.
La tetrodotoxina tiene una estructura única, altamente compleja, similar a la de una jaula (un orthoester tricíclico), así como un componente cíclico de guanidina. La guanidina es un componente importante de muchas moléculas biológicas, incluida la arginina. La estructura de la tetrodotoxina está muy oxidada y tiene cinco grupos hidroxilos (-OH) como sustitutos. Se han publicado anteriormente varias síntesis totales diferentes de la tetrodotoxina, incluida una de investigadores dirigidos por Satoshi Yokoshima en la Universidad de Nagoya (Japón) en 2017. Ahora Yokoshima y su equipo han introducido otra novedosa síntesis total.
El paso clave es una reacción Diels-Alder entre un compuesto inicial conocido (un enone) y un componente que contiene silicio (un siloxildieno) para hacer un intermediario tricíclico con la disposición espacial correcta (estérica) para permitir la fijación adecuada de los grupos hidroxilo y, más tarde, la construcción de la "jaula". La formación del componente de guanidina comienza con la introducción de un grupo amino, ya sea por un método convencional de cuatro pasos o una secuencia de reacción de tres pasos basada en una conversión recientemente desarrollada de un alquino terminal a un nitrilo. Finalmente, los "puentes" necesarios para la formación de la jaula se construyen a lo largo de varios pasos. Se utilizó una reacción de acoplamiento cruzado para introducir un sustituto del carbono (grupo hidroximetílico) en la jaula. El empleo de otros componentes para la reacción de acoplamiento cruzado podría conducir a la producción de moléculas estructuralmente relacionadas.
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