07.09.2022 - Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich)

Una nueva reacción facilita el descubrimiento de fármacos

Vieja inspiración, nuevo truco químico

Químicos de la ETH de Zúrich han encontrado un método sencillo que permite convertir directamente un bloque de construcción de uso común en otros tipos de compuestos importantes. Esto amplía las posibilidades de la síntesis química y facilita la búsqueda de nuevos ingredientes farmacéuticamente activos.

Los medicamentos son cada vez más precisos y eficaces. Por ejemplo, los nuevos fármacos que frenan la replicación del coronavirus en puntos muy concretos del ciclo viral. Hoy en día, la búsqueda de compuestos activos que tengan un efecto tan específico en el organismo se basa generalmente en el ensayo de extensas bibliotecas de compuestos químicos. Por lo tanto, un requisito crucial para desarrollar fármacos aún más eficaces en el futuro se basa en la ampliación de las bibliotecas de sustancias activas existentes.

Científicos del Laboratorio de Química Orgánica de la ETH de Zúrich han desarrollado ahora un método sencillo y robusto para convertir el grupo indol, presente habitualmente en la naturaleza y en los medicamentos, en otros elementos estructurales importantes. Las clases de compuestos resultantes tienen un potencial de efecto biológico similar al de sus precursores indólicos; sin embargo, hasta la fecha no se han tenido tan en cuenta en las bibliotecas químicas existentes. El método de los químicos de la ETH permitirá añadir fácilmente a las bibliotecas varios ingredientes nuevos y potencialmente activos, agilizando así el descubrimiento de fármacos.

Estructura básica de sustancias importantes

El anillo de indol como estructura básica del núcleo está presente en cientos de sustancias naturales y fármacos. Algunos ejemplos representativos son el aminoácido triptófano que se encuentra en nuestras proteínas, la hormona del sueño melatonina, el neurotransmisor serotonina -también conocido como la "hormona de la felicidad"- y el medicamento para el reumatismo indometacina.

Al igual que muchos otros andamios del núcleo activo que se encuentran en los compuestos biológicamente activos, el motivo del indol está formado por anillos de átomos. Ocho átomos de carbono y un átomo de nitrógeno se conectan para formar un esqueleto en lo que se conoce como sistema aromático, que en este caso concreto consta de dos anillos fusionados. Uno de los anillos está formado por seis átomos de carbono y el otro es un anillo de cinco miembros compuesto por un nitrógeno y cuatro átomos de carbono.

Los científicos del grupo de Bill Morandi, profesor del Departamento de Química y Biociencias Aplicadas, han encontrado ahora una forma de ampliar el anillo de cinco miembros de los indoles para convertirlo en un anillo de seis miembros mediante la inserción de un átomo de nitrógeno adicional. Esta ampliación específica de un anillo parece sencilla sobre el papel, pero en realidad ha sido hasta ahora un gran reto en este campo. "Ya se han desarrollado procesos para añadir un átomo de carbono a un sistema de anillos de este tipo, pero las técnicas similares que permiten la inserción de un átomo de nitrógeno -que suele aportar un valor añadido en un contexto biológico- son extremadamente raras", explica Morandi.

Vieja inspiración, nuevo truco químico

Este novedoso método fue ideado por Julia Reisenbauer, estudiante de doctorado del grupo de Morandi. Su inspiración fue una reacción química desarrollada en el siglo XIX: el reordenamiento Ciamician-Dennstedt, que lleva el nombre de sus inventores, puede utilizarse para introducir un átomo de carbono individual en sistemas de anillos aromáticos. Sin embargo, conseguir insertar un átomo de nitrógeno de forma similar era más difícil, por lo que fue necesario un nuevo enfoque: un reactivo de yodo hipervalente (uno con un número inusualmente alto de electrones) permitía la reactividad deseada y la inserción de un átomo de nitrógeno "desnudo" en el sistema de anillos.

Al final, resultó que esta estrategia funciona en más de unos pocos casos individuales; de hecho, permitió la expansión de casi todos los compuestos de indol que los químicos probaron. "Una importante ventaja adicional de nuestra reacción es que es excepcionalmente robusta", afirma Reisenbauer. "A diferencia de muchos otros métodos de laboratorio, nuestro método es tolerante con casi cualquier otro grupo funcional unido a la estructura del indol". Además, el átomo de nitrógeno puede colocarse deliberadamente en dos posiciones diferentes en el nuevo anillo de seis miembros, dependiendo de la estructura del andamiaje inicial de indol.

Y el potencial del método es quizá aún mayor: los experimentos iniciales sugieren que puede ir más allá de la adición de átomos de nitrógeno individuales a los motivos del núcleo del indol; el proceso parece funcionar también con otros sistemas de anillos. "La introducción de átomos de nitrógeno en diferentes sistemas de anillos aromáticos podría producir presumiblemente muchos ingredientes activos potenciales adicionales", explican Morandi y Reisenbauer.

Los átomos de nitrógeno se encuentran entre los elementos clave de la química de la vida, y los sistemas de anillos aromáticos que contienen múltiples átomos de nitrógeno se encuentran entre los motivos estructurales más importantes de la química medicinal. Entre otras cosas, son los responsables de que nuestro ADN pueda replicarse y almacenar nuestra información genética de forma precisa y fiable. Y en medicina, estas interacciones y mecanismos habilitados por ciertos átomos clave desempeñan un papel importante, por ejemplo, en los medicamentos antivirales y contra el cáncer.

Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.

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