Ensayos químicos sin uso de animales
Fraunhofer ITEM está impulsando nuevos enfoques para la evaluación de riesgos
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¿Cómo se podrán evaluar las sustancias químicas de forma segura en el futuro, reduciendo al mismo tiempo los ensayos con animales y manteniendo un alto nivel de fiabilidad científica? La comunidad investigadora europea está trabajando intensamente para hacer realidad esta transformación. Un paso importante hacia la aplicación normativa es la nueva hoja de ruta de la Comisión Europea para la eliminación gradual de los ensayos con animales en la evaluación de la seguridad de las sustancias químicas. El Instituto Fraunhofer de Toxicología y Medicina Experimental (ITEM) está contribuyendo activamente a impulsar este avance, entre otras cosas mediante el desarrollo del flujo de trabajo ASPA en el marco del proyecto RISK-HUNT3R, financiado por la UE.
Una herramienta importante dentro de la Evaluación de Riesgos de Nueva Generación (NGRA) para subsanar las lagunas de datos y evitar los ensayos con animales es la extrapolación. Esto consiste en transferir datos de una sustancia química bien estudiada a otra similar, pero menos estudiada, siempre que su estructura, propiedades y mecanismos de acción sean suficientemente comparables.
© Fraunhofer ITEM/Ralf Mohr
Durante muchos años, la Unión Europea ha aplicado una política encaminada a la sustitución, reducción y perfeccionamiento de los ensayos con animales (el principio de las 3R). Para poner en práctica el principio ético de las 3R, la Comisión Europea ha publicado ahora una hoja de ruta para la eliminación gradual de los ensayos con animales en la evaluación de la seguridad de las sustancias químicas. El flujo de trabajo ASPA (Alternative Safety Profiling Algorithm) es una herramienta central y estructurada para la evaluación de la seguridad basada en el riesgo y totalmente libre de animales. Se trata de uno de los conceptos científicos más específicos de la moderna «Evaluación de Riesgos de Próxima Generación» (NGRA), un campo en el que se han desarrollado nuevos métodos y soluciones de software para poner en práctica la hoja de ruta. El flujo de trabajo fue desarrollado por el clúster ASPIS, una colaboración entre los proyectos financiados por la UE ONTOX, PrecisionTox y RISK-HUNT3R. Los investigadores del Fraunhofer ITEM han desempeñado un papel clave en el desarrollo del flujo de trabajo ASPA dentro del proyecto RISK-HUNT3R.
ASPA: un algoritmo de decisión para la evaluación moderna de riesgos
«El flujo de trabajo ASPA es un enfoque transparente, reproducible y modular para la evaluación de riesgos de nueva generación de sustancias químicas sin recurrir a animales. Nos permite evaluar los riesgos químicos utilizando métodos in silico e in vitro que no implican el uso de animales», afirma Sylvia Escher, investigadora científica del Fraunhofer ITEM. «Con ASPA, integramos de forma transparente datos de actividad biológica procedentes de diversas metodologías de enfoque nuevo (NAM), información sobre la absorción y la exposición humanas, y mecanismos toxicológicos. El objetivo es facilitar evaluaciones de seguridad con base científica que puedan ser utilizadas fácilmente por las autoridades reguladoras y evaluar de forma reproducible los riesgos que plantean las sustancias químicas basándonos en tres pilares principales: la toxicocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción), el peligro y la exposición».
Los NAM se consideran tecnologías clave para la futura evaluación de la seguridad de las sustancias químicas. Entre ellos se incluyen sistemas de ensayo celular relevantes para el ser humano, como los modelos in vitro y ex vivo, así como modelos informáticos. En conjunto, constituyen la base de la NGRA. El flujo de trabajo de ASPA sirve de apoyo a las evaluaciones de seguridad. Comprende unos 55 elementos de evaluación, lo que proporciona una estrategia modular y en varias etapas para el análisis de riesgos.
El objetivo de ASPA es que las evaluaciones de seguridad sean totalmente transparentes para el destinatario —como una autoridad reguladora— al mostrar qué pasos y decisiones condujeron al resultado final. ASPA exige una justificación precisa de las decisiones provisionales, lo que a su vez requiere una evaluación continua de las incertidumbres. Este complejo proceso cuenta con el apoyo del software ASPA-assist, que guía a los usuarios paso a paso a través de los 55 módulos de evaluación de ASPA y facilita el proceso de elaboración de informes de forma reproducible y estandarizada.
Uso de modelos informáticos para describir cómo el cuerpo humano absorbe, distribuye, metaboliza y excreta sustancias
Fraunhofer ITEM ha perfeccionado varios aspectos del flujo de trabajo de ASPA, incluido el desarrollo de modelos toxicoquinéticos PBK (cinética basada en la fisiología). Estos modelos matemáticos informáticos, procedentes de la farmacología y la toxicología, representan el cuerpo humano con el fin de calcular cómo se absorben, distribuyen, metabolizan y excretan las sustancias químicas (ADME: absorción, distribución, metabolismo y excreción). En efecto, los modelos cinéticos traducen estos procesos en ecuaciones matemáticas basadas en datos anatómicos y fisiológicos, así como en parámetros ADME específicos de cada sustancia.
El modelo PBK de Fraunhofer se centra específicamente en sustancias inhalables, incluidos gases y aerosoles formados por gotitas líquidas o partículas sólidas. Los modelos PBK existentes para la absorción por inhalación están diseñados bien para gases y vapores, bien para partículas en suspensión en el aire, y representan las diferentes regiones del pulmón únicamente de forma simplificada. En colaboración con otros equipos del Fraunhofer ITEM, Sylvia Escher también puede determinar experimentalmente los parámetros ADME específicos necesarios para evaluar la absorción, el metabolismo y la excreción tras la exposición a sustancias en suspensión en el aire. «Por ejemplo, investigamos qué causa la toxicidad y de qué tipo es esta. Lo determinamos utilizando modelos in vitro que nos permiten medir los procesos biológicos. Con los modelos PBK, podemos trasladar los resultados de los sistemas de ensayo in vitro de forma más eficaz a escenarios reales de exposición en humanos. Convertimos las dosis medidas en la placa de Petri en dosis realistas en el cuerpo humano», explica Escher.
De la investigación a la práctica reguladora
Los estudios de casos son esenciales a la hora de poner a prueba la ASPA y los modelos in vitro e in silico en la práctica, así como para identificar sus incertidumbres. Para un estudio de caso de la OCDE y la IATA que combinaba diferentes métodos y fuentes de datos dentro de un enfoque de evaluación integrado, los investigadores del Fraunhofer ITEM combinaron ensayos in vitro de alto rendimiento con modelización biocinética y métodos de aprendizaje automático para priorizar las sustancias con potencial de toxicidad sistémica. El objetivo era identificar sustancias con alta toxicidad sistémica en una fase temprana y priorizarlas para su posterior evaluación. Para la evaluación de riesgos, los investigadores utilizaron un amplio conjunto de datos ómicos para caracterizar los perfiles de actividad biológica de las sustancias objeto de estudio. Estos datos de alta dimensión permitieron evaluar sistemáticamente los cambios a nivel celular y molecular e identificar las características más predictivas para detectar sustancias potencialmente tóxicas. El estudio de caso de la OCDE sobre la IATA demuestra cómo se pueden aplicar los enfoques modernos basados en datos a la toma de decisiones normativas.
El objetivo no es una prohibición inmediata de todos los ensayos con animales, sino una transición normativa coordinada. La Comisión Europea está incorporando formalmente métodos y conceptos desarrollados principalmente a través de proyectos de investigación como RISK-HUNT3R. «Para la comunidad investigadora, la aceptación normativa es un paso crucial. Muchos NAM llevan mucho tiempo existiendo y ya están muy avanzados desde el punto de vista científico. El verdadero reto consiste en seguir validando estos modelos para que las autoridades reguladoras los acepten y los integren en los procesos normativos», afirma el investigador. La nueva hoja de ruta de la UE subraya el enfoque estratégico del Fraunhofer ITEM dentro de la NGRA. Desde hace muchos años, el instituto trabaja en modelos relevantes para el ser humano, toxicología por inhalación, modelos PBK y enfoques basados en datos integrados para la evaluación regulatoria de riesgos.
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