Dos especies vegetales inventan la misma sustancia químicamente compleja y médicamente interesante
Componentes básicos diferentes: las plantas utilizan vías químicas similares para biosintetizar estos compuestos, pero emplean materiales de partida y enzimas diferentes
Un equipo de investigadores del Instituto Max Planck de Ecología Química colaboró con colegas internacionales para estudiar la biosíntesis de los alcaloides de la ipecacuana. Compararon dos especies de plantas y descubrieron que, a pesar de utilizar métodos químicos similares, las especies emplean enzimas y materiales de partida diferentes. Estos hallazgos son importantes para permitir la producción de estas sustancias a mayor escala.
Las plantas producen una enorme abundancia de productos naturales. Muchos de ellos son específicos de cada especie y sólo se dan en determinadas familias de plantas, a veces en una única especie. Curiosamente, las mismas sustancias pueden encontrarse a veces en especies emparentadas de forma lejana. En la mayoría de los casos, sin embargo, sólo se conoce el producto final y no está muy claro cómo se producen estas sustancias en las plantas. Los alcaloides de la ipecacuana se encuentran en dos especies de plantas emparentadas y conocidas como plantas medicinales: en la ipecacuana Carapichea ipecacuanha, que pertenece a la familia de las gencianas, y en el alangium de hoja de salvia (Alangium salviifolium), que pertenece a la familia de los cornejos y es conocido en la medicina ayurvédica. Estudios anteriores ya habían demostrado que ambas especies producen alcaloides de ipecacuanha. En concreto, el extracto de ipecacuana ("jarabe de ipecacuana") fue un medicamento de uso farmacéutico muy extendido hasta los años ochenta (sobre todo en Norteamérica), utilizado para inducir el vómito en casos de intoxicación. Las sustancias eméticas activas son la cefaelina y la emetina, ambas derivadas del precursor protoemetina, pero se desconocía en gran medida cómo se producían. Sólo en dos pequeños estudios se habían identificado algunas enzimas en la ipecacuana, pero la mayoría de las enzimas eran desconocidas y no se conocía ninguna enzima en el alangium.
Para Maite Colinas, primera autora del estudio y jefa de grupo del proyecto en el Departamento de Biosíntesis de Productos Naturales del Instituto Max Planck de Ecología Química de Jena, las preguntas clave eran: "El último ancestro común de estas especies vivió hace más de 100 millones de años, por lo que planteamos la hipótesis de que las dos especies habían desarrollado de forma independiente formas de producir alcaloides de ipecacuana. Una pregunta clave era si habían encontrado las mismas o diferentes vías para producir estos compuestos, tanto química como enzimáticamente".
Inicialmente, el equipo descubrió que los alcaloides de la ipecacuana están presentes en cierta medida en todos los tejidos vegetales de ambas especies, pero en cantidades mucho mayores en los tejidos de las hojas jóvenes y en los órganos subterráneos de las plantas. Comparando tejidos con niveles altos y bajos de alcaloides de ipecacuana, se identificaron genes que podrían estar implicados en la biosíntesis. Otras pruebas y la transformación genética de una planta modelo permitieron reconstruir paso a paso la vía biosintética en ambas especies. En contra de lo esperado, el primer paso de la biosíntesis no parece estar controlado por una enzima, sino que se produce espontáneamente. Otra sorpresa fue la participación de una enzima inusual. Su estructura tridimensional era completamente distinta a la de todas las demás enzimas que catalizan la misma reacción, es decir, la escisión de una molécula de azúcar. "Esta clase de enzimas no suele participar en la producción de productos naturales. Esta es probablemente también la razón por la que fue la última enzima que identificamos en este estudio", informa Maite Colinas.
Curiosamente, la enzima que escinde el azúcar se detectó en el núcleo celular, mientras que se cree que el sustrato se encuentra en la vacuola. Una vez escindido el azúcar, las sustancias son muy reactivas y, por tanto, probablemente tóxicas. Al separar espacialmente el sustrato y la enzima, la planta evita la presunta acumulación tóxica de estos compuestos tóxicos. Sin embargo, si un herbívoro, como una oruga, come de la planta, las células se destruyen, la enzima y el sustrato se juntan y las sustancias tóxicas sólo se forman como sustancias defensivas cuando son necesarias. Ya se han descrito sistemas de defensa similares con separación espacial de enzima y sustrato para otros productos naturales, por ejemplo para glucosinolatos, saponinas o alcaloides indólicos monoterpenoides. Las plantas utilizan repetidamente los mismos mecanismos de defensa y emplean compuestos químicamente completamente diferentes.
Una comparación de las enzimas implicadas en la biosíntesis de las dos especies de plantas sugiere que han desarrollado la producción del mismo grupo de alcaloides de forma independiente en el curso de la evolución. "Dado que la biosíntesis de los alcaloides de la ipecacuana parece haber evolucionado de forma independiente, esta vía puede servir de modelo para la investigación de la evolución de las vías de los productos naturales. Los metabolitos posteriores, sobre todo en Alangium (por ejemplo, la tubulosina), también tienen efectos farmacológicos interesantes, pero sus efectos específicos no se han estudiado bien debido a su escasa abundancia. Por lo tanto, nuestra investigación podría ayudar a producir estas sustancias en mayores cantidades en el futuro, de modo que sus actividades farmacológicas puedan investigarse con más detalle", explica Sarah O'Connor, jefa del Departamento de Biosíntesis de Productos Naturales del MPI de Ecología Química, la importancia del estudio.
En futuros trabajos se dilucidarán los pasos finales de la biosíntesis, ya que hasta ahora sólo se ha demostrado toda la ruta metabólica hasta el intermediario central protoemetina, pero aún faltan los pasos hasta los productos finales.
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Publicación original
Maite Colinas, Clara Morweiser, Olivia Dittberner, Bianca Chioca, Ryan Alam, Helena Leucke, Yoko Nakamura, Delia Ayled Serna Guerrero, Sarah Heinicke, Maritta Kunert, Jens Wurlitzer, Kerstin Ploss, Benke Hong, Veit Grabe, Adriana A. Lopes, Sarah E. O’Connor; "Ipecac alkaloid biosynthesis in two evolutionarily distant plants"; Nature Chemical Biology, 2025-6-3
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