Anticuerpo



  Los Anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas[1] ) son glucoproteínas del tipo gamma globulina que se encuentran en la sangre o en otros fluidos corporales de los vertebrados y son empleadas por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar elementos extraños tales como bacterias y virus. Típicamente están constituidas por unidades estructurales básicas, cada una de ellas con dos grandes cadenas pesadas y dos cadenas ligeras de menor tamaño, que forman, por ejemplo, monómeros con una unidad, dímeros con dos unidades o pentámeros con cinco unidades. Los anticuerpos son fabricados por un tipo de leucocito denominado linfocito B. Existen varios tipos diferentes de cadenas pesadas de anticuerpo y distintos tipos diferentes de anticuerpos que se agrupan en diferentes isotipos basados en el tipo de cadena pesada que poseen. Se conocen cinco clases diferentes de isotipos en mamíferos que desempeñan distintos papeles y contribuyen a dirigir la respuesta inmune adecuada para cada tipo diferente de cuerpo extraño que encuentran.[2]

Aunque la estructura general de todos los anticuerpos es muy parecida, una pequeña región del ápice de la proteína es extremadamente variable, lo cual permite la existencia de millones de anticuerpos con un extremo ligeramente distinto. A esta parte de la proteína se la conoce como región hipervariable. Cada una de estas variantes se puede unir a una "diana" distinta, que es lo que se conoce como antígeno.[3] Esta enorme diversidad de anticuerpos permite al sistema inmune reconocer una diversidad de antígenos igualmente elevada. La única parte del antígeno reconocida por el anticuerpo se denomina epitopo. Estos epitopos se unen con su anticuerpo en una interacción altamente específica que se denomina adaptación inducida, que permite a los anticuerpos identificar y unirse solamente a su antígeno único en medio de los millones de moléculas diferentes que componen un organismo. El reconocimiento de un antígeno por un anticuerpo lo marca para ser atacado por otras partes del sistema inmunitario. Los anticuerpos también pueden neutralizar sus objetivos directamente, mediante, por ejemplo, la unión a una parte de un patógeno que éste necesita para provocar la infección. La extensa población de anticuerpos y su diversidad se genera por combinaciones al azar de un juego de segmentos genéticos que codifican diferentes lugares de unión al antígeno (o paratopos), que posteriormente sufren mutaciones aleatorias en esta zona del gen del anticuerpo, lo cual origina una diversidad aún mayor. [2] [4] Los genes de los anticuerpos también se reorganizan en un proceso conocido como Conmutación de la clase de la inmunoglobulina que cambia la base de la cadena pesada por otra, creando un isotipo de anticuerpo diferente que mantiene la región variable específica del antígeno. Esto posibilita que un solo anticuerpo pueda ser usado por las diferentes partes del sistema inmune. La producción de anticuerpos es la función principal del sistema inmunitario humoral.[5]

Conocimientos adicionales recomendados

Tabla de contenidos

Historia

El estudio de los anticuerpos comenzó en 1890 cuando Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato describió la actividad de los anticuerpos contra la difteria y la toxina tetánica. Behring y Kitasato propusieron la teoría de la inmunidad humoral, que establecía la existencia de un mediador en el suero sanguíneoque podría reaccionar con un antígeno extraño. [6] [7] Su idea llevó a Paul Ehrlich a proponer su teoría de la cadena lateral de la interacción entre antígeno y anticuerpo en 1897, al lanzar la hipótesis de que existían receptores (descritos como "cadenas laterales") en la superficie de las células que se podrían unir específicamente a toxinas -en una interacción de tipo llave-cerradura- y que esta reacción de acoplamiento era el desencadenante de la producción de anticuerpos.[8] Otros investigadores creían que los anticuerpos existían de forma libre en la sangre y en in 1904, Almroth Wright sugirió que los anticuerpos solubres revestían las bacterias para señalarlas para su fagocitosis y destrucción en un proceso denominado opsonización.[9]

En los años 1920, Michael Heidelberger y Oswald Avery observaron que los antígenos podían ser precipitados por anticuerpos y demostraron que éstos eran un tipo de proteínas.[10] Las propiedades bioquímicas de las uniones antígeno-anticuerpo fueron examinadas con más detalle a finales de los años 1930 por John Marrack.[11] El siguiente avance de importancia tuvo lugar en los años 1940, cuando Linus Pauling confirmó la teoría de la llave y la cerradura propuesta por Ehrlich mostrando que las interacciones entre anticuerpos y antígenos dependían más de su forma que de su composición química.[12] En 1948, Astrid Fagreaus descubrió que los linfocitos B en su forma de célula plasmática eran responsables de la producción de anticuerpos.[13]

Los siguientes trabajos de investigación se concentraron en la caracterización de la estructura molecular de los anticuerpos. El principal avance en este sentido fue el descubrimiento a principios de los años 1960 por Gerald Edelman y Joseph Gally de la cadena ligera,[14] y la comprensión de que ésta era idéntica a la proteína de Bence Jones descrita en 1845 por Henry Bence Jones.[15] Edelman continuó con el descubrimiento de que los anticuerpos estaban compuestos por cadenas ligeras y pesadas unidas por enlaces disulfuro. Por las mismas fechas, Rodney Porter caracterizó las regiones de unión del anticuerpo (Fab) y la cola del anticuerpo (Fc) en el tipo IgG.[16] Conjuntamente, estos científicos dedujeron la estructura y la secuencia completa de aminoácidos de la IgG, por lo cual recibieron ex aequo el premio Nobel de fisiología y medicina en 1972.[16] Mientras la mayoría de estos estudios tempranos se fijaron en las IgM e IgG, se identificaron otros isotipos de inmunoglobulina en los años 1960: Thomas Tomasi descubrió los anticuerpos secretados (IgA)[17] y David Rowe y John Fahey identifificaron la IgD,[18] y la IgE fue identificada por Kikishige Ishizaka y Teruki Ishizaka como una clase de anticuerpos implicados en reacciones alérgicas.[19]

Los estudios genéticos revelaron la base de la vasta diversidad de los anticuerpos al ser identificada la recombinación somática de los genes de inmunoglobulina por Susumu Tonegawa en 1976.[20]

Formas de los anticuerpos

Los Linfocitos B activados se diferencian en células plasmáticas, cuyo papel es la producción de anticuerpos solubles o bien en linfocitos B de memoria, que sobreviven en el organismo durante los años siguientes para posibilitar que el sistema inmune recuerde el antígeno y responda más rápido a futuras exposiciones al agente inmunógeno. [21] Los anticuerpos son, por tanto, un producto esencial del sistema inmunitario adaptativo que aprenden y recuerdan las respuestas a patógenos invasores. Los anticuerpos se encuentran en dos formas: en forma soluble secretada en la sangre y otros fluídos del cuerpo y en forma unida a la membrana celular que esta anclada a la superficie de un linfocito B.

Los anticuerpos solubles son secretados por un linfocito B activado (en su forma de célula plasmática) para unirse a substancias estrañas y señalizarlas para su destrucción por el resto del sistema inmune. Tambíen se les podría llamar anticuerpos libres (hasta que se unen a un antígeno y acaban como parte de un complejo antígeno-anticuerpo o como anticuerpos secretados.

La forma anclada a membrana de un anticuerpo se podría llamar inmunoglobulina de superficie (sIg) o inmunoglobulina de membrana (mIg). Forma parte del receptor del linfocito B(BCR), que permite a éste detectar cuando un antígeno específico está presente en el organismo, desencadenando la activación del linfocito B.[22] El BCR se compone de anticuerpos IgD o IgM unidos a la superficie de membrana y sus heterodímeros asociados Ig-α e Ig-β que tienen capaz de producir la transducción de señal del reconocimiento del anticuerpo a la célula.[23] Un linfocito B humano típico tiene entre 50,000 y 100,000 anticuerpos unidos a su superficie.[23] Tras el acoplamiento del antígeno, éstos se agrupan en grandes parches cuyo diámetro puede exceder de 1μm en balsas lipídicas que aislan los BCRs (receptores de la célula B) de la mayor parte de los restantes receptores de señalización celular.[23] Estos parches podrían mejorar la eficiencia de la respuesta inmune celular.[24] En los seres humanos, la superficie celular está libre de otras proteínas al rededor de los receptores de los linfocitos B en distancias de algunos miles de Ångstroms,[23] lo cual reduce de tal manera las influencias que compiten con su función, que incluso aísla a los BCRs.

Isotipos

Tipos de anticuerpos en mamíferos
Nombre Tipos Descripción Complejos de anticuerpos
IgA 2 Se encuentra en las mucosas, como el tubo digestivo, el tracto respiratorio y el tracto urogenital. Impide su colonización por patógenos. [25] También se encuentran en la saliva, las lágrimas y la leche.
IgD 1 Su función consiste principalmente en servir de receptor de antígenos en los linfocitos B que no han sido expuestos a los antígenos.[26] Su función está menos definida que en otros isotipos.
IgE 1 Se une a alérgeno y desencadena la liberación de histamina de las células cebadas y basófilos y está implicada en la alergia. Tambien protegen contra gusanos parásitos. [5]
IgG 4 Proporcionan, en sus cuatro formas, la mayor parte de la protección inmunitaria basada en anticuerpos contra los patógenos invasores. [5] Es el único anticuerpo capaz de cruzar la placenta para proporcionar al feto inmunidad pasiva.
IgM 1 Se expresa en la superficie de los linfocitos B y en forma de secreción con gran avidez por su diana. Elimina los patógenos en los estadíos tempranos de la respuesta inmune mediada por linfocitos B (humoral) hasta que existen suficientes IgGs.[5] [26]

Los anticuerpos pueden presentarse en distintas variedades conocidas como isotipos o clases. en mamíferos placentados existen cinco isotipos de anticuerpos conocidos como IgA, IgD, IgE,IgG e IgM. Se nombran mediante el prefijo "Ig" que significa inmunoglobulina y difieren en sus propiedades biológicas, localizaciones funcionales y capacidad para reconocer diferentes tipos de antígenos como se muestra en la tabla. [27]

El isotipo cambia durante el desarrollo y la activación de los linfocitos B. Antes de la maduración de estos últimos, cuando aún no se han expuesto a su antígeno, se conocen como linfocitos B vígenes y sólo expresan el isotipo IgM en su forma anclada a la superficie celular. Los linfocitos comienzan a expresar tanto IgM como IgD cuando alcanzan la madurez y en ese momento están listos para responder a su antígeno. [28] La activación de los linfocitos B sigue al encuentro y unión de éste con su antígeno, lo que estimula a la célula para que se divide y se diferencie en una célula productora de anticuerpos denominada plasmática. En esta forma activada, los linfocitos B comienzan a secretar anticuerpos en lugar de anclarlos a la membrana. Algunas células hijas de los linfocitos B activados sufren un cambio de isotipo, un mecanismo que provoca que la producción de anticuerpos en las formas IgM o IgD se trasmute a los otros tipos, IgE, IgA o IgG, que desempeñan distintos papeles en el sistema inmunitario.

Estructura

Los anticuerpos son proteínas plasmáticas globulares pesadas (~150kDa), también conocidas como inmunoglobulinas. Tienen cadenas de azúcares unidas a alguno de sus residuos aminoácido.[29] En otras palabras, los anticuerpos son glucoproteínas. La Unidad básica funcional de cada anticuerpo es el monómero de inmunoglobulina , que contiene una sola unidad de Ig. Los anticuerpos secretados también pueden ser dimérico con dos unidades Ig como en el caso de las IgA, tetraméricas con cuatro unidades Ig como en el caso de las IgM de teleósteo, o pentamérico con cinco unidades de IgM, como en el caso de las IgM de mamíferos.[30]  

Dominios de inmunoglobulina

El monómero de Ig es una moléucula en forma d "Y" que consta de dos cadenas de polipéptido; dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticcas conectadas por enlaces disulfuro.[27] Cada cadena se compone de dominios estructurales llamados dominios Ig. Estos dominios contienen entre 70 y 110 aminoácidos y se clasifican en diferentes categorías (por ejemplo en variables (IgV) y constantes (IgC) de acuerdo con su tamaño y función.[32] Tienen un "pliegue inmunoglobulina" caracterísico en el cual dos láminas beta generan una forma de "sandwich", permaneciendo juntas por interacciones entre cisteínas bien conservadas a lo la evolución y otros aminoácidos cargados.

Cadena pesada

Hay cinco tipos de Ig en mamíferos que se nombran por letras griegas: α, δ, ε, γ y μ.[3] El tipo de cadena pesada presente define la clase del anticuerpo.Estas cadenas se encuentran en los anticuerpos IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM respectivamente. Las distintas cadenas pesadas difieren en tamaño y composción: α y γ contienen aproximadamente 450 aminoácidos, mientras que μ y ε poseen aproximadamente 550 aminoácidos.[3]  

Cada cadena pesada tiene dos regiones llamadas región constante y región variable. La región constante es idéntico en todos los anticuerpos del mismo isotipo, pero difiere en los anticuerpos de diferentes isotipos. Las cadenas pesadas γ, α y δ tienen una región constrante compuesta de tres dominios estructurales Ig en tándem y una región bisagra para proporcionarle flexibilidad.[27] Las cadenas pesadas μ y ε tienen una región constante compuesta por cuatro dominios inmunoglobulina.[3] La región variable de la cadena pesada difiere en los anticuerpos producidos en los diferentes linfocitos B, pero es lo mismo para todos los anticuerpos producidos por el mismo linfocito B o por su linea clonal. La región variable de cada cadena pesada es de aproximadamente 110 aminoácidos y está compuesto por un únio dominio Ig.

Cadena ligera

En los mamíferos hay dos tipos de cadena ligera, llamados lambda (λ) y kappa (κ).[3] Una cadena ligera contiene dos dominios sucesivos: un dominio constante y un dominio variable. La longitud aproximada de la cadena ligera es de 211 a 217 aminoácidos.[3] Cada anticuerpo contiene dos cadenas ligeras que son siempre idénticas. Sólo un tipo de cadena ligera, κ o λ, está presente dentro del mismo anticuerpo en mamíferos. Otros tipos de cadenas ligeras como la cadena iota (ι), se encuentran en los vertebrados inferiores como los condrictios y teleósteos.

Regiones Fab y Fc

Algunas partes del anticuerpo tienen funciones únicas. Los extremos de la "Y", por ejemplo, contienen el lugar que se une al antígeno y por tanto, reconoce objetos extraños específicos. Esta región del anticuerpo se llama Fragmento de unión al antígeno o región Fab. Está compuesta de un dominio constante y otro variable de cada una de las cadenas ligera y pesada del anticuerpo.[33] El paratopo está conformado por los dominios variables de la cadena pesada y ligera en el extremo amino terinal del monómero de anticuerpo. El papel que desempeña la base de la "Y" consiste en modular la actividad de la célula inmunitaria. Esta región se llama Fragmento cristalizable o Fc y está compuesta podr dos o tres dominios constantes de ambas cadenas pesadas, dependiendo de la clase del anticuerpo.[3] Mediante la unión a proteínas especificas la región Fc se asegura que cada anticuerpo genera una respuesta inmune apropiada para un anticuerpo dado.[34] La región Fc tambien se une a varios receptores celulares como el receptor del Fc y otras moléculas del sistema inmunitario como las proteínas del complemento. Al efectuar esto, media en diferentes efectos fisiológicos incluyendo la opsonización, lisis celular y desgranulación de las células cebadas, basófilos y eosinófilos.[27] [35]

Función

Véase también: Sistema inmunitario

Puesto que los anticuerpos se dan de forma libre en el torrente sanguíneo, se dice que son parte del sistema inmunitario humoral. Los anticuerpos circulantes son producidos por líneas clonales de linfocitos B que responden específicamente a un antígeno que puede ser un fragmento de proteína de la cápside viral, por ejemplo. Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres formas distintas: pueden impedir que los patógenos entren en las células o las dañen al unirse a ellas. Pueden estimular la eliminación de un patógeno por los macrófagos y otras células revistiendo al patógeno y pueden desencadenar la destrucción directa del patógeno estimulando otras respuestas inmunes como la vía del complemento.[36]

Activación del complemento

Los anticuerpos que se unen a la superficie de los antígenos, por ejemplo, en una bacteria, atraen los primeros componentes de la cascada del complemento mediante su región Fc e inician la activación del sistema "clásico" del complemento.[36] Esto acaba con la muerte de la vacteria de dos formas:[5] Primero, la unión de las moléculas del complemento con el anticuerpo marca al microbio para la ingestión por los fagocitos en un proceso llamado opsonización. Estos fagocitos son atraídos por ciertas moléculas del complemento. En segundo lugar, algunos componentes del sistema del complemento forman un complejo de ataque a membrana para ayudar a los anticuerpos a matar directamente a la bacteria.[37]

Activación de células efectoras

Para combatir a los patógenos que se replican en el exterior de las células, los anticuerpos se unen a los patógenos para ensamblarlos juntos provocando su aglutinación. Puesto que un anticuerpo tiene al menos dos paratopos se puede unir a más de un antígeno acoplándose a epitopos idénticos portados en las superfices de esos antígenos. Revistiendo al patógeno, los anticuerpos estimulan las funciones efectoras contra el patógeno en las células que reconocen la región Fc.[5]

Aquellas células que reconocen los patógenos revestidos tienen receptores del Fc que, como su nombre indica, interactúan con la región Fc de los anticuerpos IgA, IgG, e IgE antibodies. El acoplamiento de un anticuerpo particular con el receptor Fc de una determinada célula desencadena en ella una función efectora: los fagocitos realizarán la fagocitosis, las células cebadas y los neutrófilos producirán la desgranulación, las células asesinas naturales liberarán citoquinas y moléculas citotóxicas que finalmente acabarán con la destrucción del microbio invasor. Los receptores Fc son específicos del isotipo, lo que da una mayor flexibilidad al sistema inmune, afectando solo al mecanismo inmune adecuado para los distintos patógenos.[3]

 

Diversidad de las inmunoglobulinas

Practicamente todos los microorganismos pueden desencadenar la respuesta de los anticuerpos. El reconocimiento y la erradicación con éxito de tipos muy distintos de estos últimos requiere que los anticuerpos posean una enorme diversidad. Su composición de aminoácidos varía para permitirles interactuar con antígenos muy diferentes. [38] Se ha estimado que los seres humanos generan unos 10 mil millones de anticuerpos diferentes, cada uno de ellos capaz de unirse a un epitopo distinto.[39] Aunque se genera un enorme repertorio de diferentes anticuerpos en un mismo individo, el número de genes disponible para fabricar estas proteínas es limitado. En los vertebrados han evolucionado diferentes mecanismos genéticos complejos para permitir que los linfocitos B generen esta diversidad a partir de un número relativamente pequeño de genes de anticuerpos.[40]

Variabilidad de dominios

  La región (locus) del cromosoma que codifica un anticuerpo es grande y contiene varios genes diferentes para cada dominio del anticuerpo - el locus que contiene los genes para las cadenas pesadas(IGH@) se encuentra en humanos en el cromosoma 14 y los loci que contienen los genes lambda y kappa de la cadena ligera (IGL@ e IGK@) se encuentran en los cromosomas 22 y 2. Uno de estos dominios es conocido como "dominio variable", que está presente en todas las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos, pero pueden ser diferentes entre los distintos anticuerpos generados por las variadas líneas de linfocitos B. Las diferentcias entre los dominios variables se localizan en tres bucles conocidos como regiones hipervariables (HV-1, HV-2 y HV-3) o regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3). Las CDRs se mantienen entre los dominios variables por regiones de marco conservado. El locus de la cadena pesada contiene unos 65 genes de dominio variable distintos, que difieren en sus CDRs. Combinando estos genes con varios genes de otros dominios se genera un gran contingente de anticuerpos con un alto grado de variabilidad. A esta combinación se la denomina "recombinación V(D)J, que explicamos más adelante. [41]

Recombinación V(D)J

Véase también: recombinación V(D)J

  La recombinación somática de las inmunoglobulinas, conocida también como Recombinación V(D)J, consiste en la generación de una región variable de inmunoglobulina exclusiva. La región variable de cada inmunoglobulina pesada está codificada por varias partes, que se conocen como segmentos. Éstos son conocidos como segmento variable (V), diversidad (D) y de acoplamiento -joining, en inglés- (J).[40] Los segmentos V, D y J se encuentran en las cadenas pesadas. En las ligeras solo encontramos los segmentos V y J. Hay múltiples copias de todos estos segmentos organizadas tándem en el genoma de los mamíferos. En la médula ósea cada linfocito B en desarrollo ensambla la región variable de su inmunoglobulina seleccionando y combinando al azar un segmento V con uno D y otro J (o bien uno V y otro J en la cadena ligera). Puesto que existen múltiples copias ligeramente distintas para cada secuencia genética de los segmentos, se darían diferentes combinaciones que mediante este proceso generan un elevado número de paratopos y también diferentes especificidades de antígeno.[2]

Tras la producción de una inmunoglobulina funcional por un linfocito B durante la recombinación V(D)J no podrá expresar ninguna región variable diferente (a este proceso se le conoce como exclusión alélica). ASí pues, cada linfocito B sólo puede producir anticuerpos que contienen un solo tipo de cadena variable.[42] [3]

Hipermutación somática y maduración de la afinidad

Artículo principal: Hipermutación somática
Artículo principal: Maduración de la afinidad

Otro mecanismo que genera diversidad en los anticuerpos tiene lugar en los linfocitos B maduros. Tras la activación por antígeno, los linfocitos B comienza a proliferar rápidamente. En estas células en rápida división, los genes que codifican los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras sufren una gran tasa de mutación puntual mediante un proceso llamado hipermutación somática (SHM). Ésta produce aproximadamente el cambio de un nucleótido por gen variable y célula en cada división celular.[4] Como consecuencia, cualquier célula hija de una línea de linfocitos B adquiere una ligera diferencia en la secuencia de aminoácidos de los dominios variables de sus cadenas de anticuerpos.

La hipermutación somática sirve para incrementar la diversidad del reservorio de anticuerpos e influye en la afinidad de la unión entre el antígeno y el anticuerpo.[43] Algunas mutaciones puntuales terminarán por producir anticuerpos que tienen interacciones más débiles (baja afinidad) con su antígeno que el anticuerpo original, mientras que otras generarán anticuerpos con una interacción más fuerte (alta afinidad).[44] Los linfocitos B que expresan anticuerpos de elevada afinidad en su superficie recibirán una fuerte señal para que sobrevivan durante las interacciones con otras células, mientras que las que expresan anticuerpos de baja afinidad morirán por apoptosis.[44] Así pues, los linfocitos B que expresan anticuerpos con una afinidad más elevada por su antígeno competirán con ventaja contra aquellos de menor afinidad en su función y supervivencia. El proceso de generación de anticuerpos con afinidad progresivamente aumentada se llama maduración de la afinidad. La maduración de la afinidad tiene lugar en los linfocitos B maduros tras la recombinación V(D)J y es dependiente del soporte que reciban de los linfocitos T colaboradores.[45]  

Cambio de clase

La Conmutación de la clase de la inmunoglobulina es un proceso biológico que tiene lugar tras la activación de los linfocitos B, lo cual le permite la producción de diferentes clases de anticuerpos (IgA, IgE, o IgG).[2] Estas clases están definidas por las regiones constantes (C) de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Incialmente los linfocitos B vírgenes expresan solo IgM e IgD de superficie con regiones de unión al anticuerpo idénticas. Cada isotipo está adaptado para una función distinta y por tanto, tras la activación, se necesita un anticuerpo con un efector IgG, IgA o IgE para la eliminación eficaz del antígeno. La conmutación de clase permite a la progenie de un solo linfocito B producir anticuerpos de diferentes isotipos. Solo la región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia durante la conmutación de clase. Las regiones variables, y por tanto la especificidad de antígeno, permanece invariable. De ese modo se producen efectores con la función adecuada para cada amenaza del antígeno. La conmutación de clase se inicia por citoquinas. El isotipo generado depende de qué citoquinas estén presentes en el entorno del linfocito B.[46]

El proceso tiene lugar en el gen de la cadena pesada por un mecanismo conocido como recombinación de conmutiación de clase ("class switch recombination" o CSR). Este mecanismo se basa en secuencias de nucleótidos conservadas, llamadas regiones de conmutación (Regiones switch o S), que se encuentran en un punto de la secuencia de ADN anterior a los genes de la región constante (excepto en la cadena δ). La hebra de ADN se escinde por la actividad de ciertas enzimas en dos regiones S concretas.[47] [48] El exón del dominio variable se vuelve a empalmar mediante un proceso llamado unión de extremos no homóloga ("non-homologous end joining" o NHEJ) a la región constante elegida (γ, α o ε). Este proceso concluye formando un gen de inmunoglobulina que codifica un anticuerpo de un isotipo diferente. [49]

Aplicaciones médicas

Diagnóstico de enfermedades

La detección de anticuerpos es una forma muy comlún de diagnosis, y aplicaciones como la serología dependen de estos métodos.[50] Por ejemplo, en ensayos bioquímicos para diagnóstico de enfermedades, se estima el título de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr o contra la enfermedad de Lyme.[51] Si no se encuentran esos anticuerpos significa que la persona no está infectada o que lo estuvo hace mucho tiempo y los linfocitos B que generaban estos anticuerpos se han reducido de forma natural. En la inmunología clínica, los niveles de las clases en particular de inmunoglobulinas se miden por nefelometría (o turbidimetría) para caracterizar el perfil de anticuerpos del paciente.[52] La elevación del título de distintas clases de inmunoglobulinas es útil en ocasiones para determinar la casua de daño hepático en pacientes cuyo diagnóstico es poco claro. Por ejemplo, un título elevado de IgA indica cirrosis alcohólica; si lo que está elevado son las IgM se sospecha de hepatitis viral y cirrosis biliar primaria, mientras que la IgG está elevada en hepatitis vírica, autoinmuno y cirrosis. Las enfermedades autoinmunes se puede diagnosticar por anticuerpos que se unen a epitopos del propio organismo; muchos se pueden detectar mediante exámenes de sangre. Los anticuerpos dirigidos contra los antígenos de superficie de eritrocitos en la anemia hemolítica mediada por el sistema inmunitario se detectan mediante la prueba de Coombs.[53] Esta prueba también se usa para rastrear anticuerpos en la preparación de transfusiones de sangre y tambien en las mujeres en el periodo prenatal.[53] En la practica existen muchos métodos inmunodiagnósticos basados en la detección de complejos antígeno-anticuerpo que se utilizan en el diagnóstico de enfermedades infecciosas, por ejemplo ELISA, inmunofluorescencia, Western blot, inmunodifusión e inmunoelectroforesis.

Tratamientos terapéuticos

La terapia de anticuerpos monoclonales se emplea en el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide,[54] esclerosis múltiple,[55] psoriasis,[56] y muchas formas de cancer, incluyendo el linfoma no Hodgkin,[57] cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama.[58] Algunas inmunodeficiencias, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la hipogammaglobulinemia consisten en una carencia parcial o completa de anticuerpos.[59] Estas enfermedades se tratan a veces induciendo una inmunidad a corto plazo llamada inmunidad pasiva. Ésta se adquiere a través de la infusión de anticuerpos "prefabricados" en forma de suero humano o animal, inmunoglobulina intravenosa o aticuerpos monoclonales en el individuo afectado.[60]

Terapia prenatal

Véase también: Inmunoglobulina anti-D

Las llamadas Rho(D) Inmunoglobulinas o inmunoglobulilas anti-RhD son específicos del antígeno humano Rhesus D también conocido como factor Rhesus.[61] De estos anticuerpos anti-RhD se conocen varias marcas comerciales, como RhoGAM, BayRHo-D, Gamulin Rh, HypRho-D, y WinRho SDF. El factor Rhesus es un antígeno que se encuentra en los eritrocitos. Los individuos Rhesus-positivo (Rh+) exhiben este anticuerpo en el glucocálix de sus eritrocitos, mientras que los individuos (Rh–) carecen de él. Durante nacimiento normal, la sangre fetal puede pasar a la madre por traumas en el parto o complicaciones del embarazo. En el caso de incompatibilidad Rh entre la madre y el hijo, la consiguiente mezcla de sagre puede sensibilizar a una madre Rh- contra el antígeno Rh del hijo, haciendo que en los siguientes embarazos corran riesgo de eritroblastosis fetal.[62] LosAnti-RhD se administran como parte del tratamiento prenatal para prevenir la sensibilización que pudiera tener lugar para evitarlo. Al tratar a la madre con anticuerpos anti-RhD antes e inmediatamente despues del trauma y el parto destruye el antígeno Rh del feto en el cuerpo de la madre. Un tema importante es que esto sucede antes de que el antígeno pueda estimular los linfocitos B maternos que más tarde podrían "recordar" el antígeno Rh generando linfocitos B con memoria. Por tanto, su sistema humoral inmune no fabricará anticuerpos anti-Rh y no atacará los antígenos Rhesus de su bebé actual o futuro.[61]

Aplicaciones en la investigación científica

 

Se producen anticuerpos específicos inyectando un antígeno en un mamífero, como ratón, rata o conejo si se requiere poca cantidad; Cabra, oveja o caballo si se requiere grandes cantidades. La sangre aislada de estos animales contiene anticuerpos policlonales -múltiples anticuerpos que se unen al mismo antígeno- en el suero sanguíneo, al cual se denomina antisuero. También se pueden inyectar antígenos en la yema de huevo de Gallus gallus para producir anticuerpos policlonales.[63]

Si se desea obtener anticuerpos específicos para un único epitopo de un antígeno, se aislan linfocitos secretores de anticuerpos de un animal y se inmortalizan fusionándolos con una línea celular cancerosa. Las células fusionadas se denominan hibridomas y continuarán creciendo y secretando anticuerpo en el cultivo. Se aislan las células de hibridoma individuales mediante clonado por dilución para generar clones que produzcan todos el mismo anticuerpo. A estos anticuerpos se les denomina anticuerpos monoclonales.[64] Los anticuerpos mono y policlonales generados se pueden purificar utilizando Proteina A/G o cromatografía de afinidad al antígeno.[65]

Uso

En investigación, los anticuerpos purificados se usan en muchas aplicaciones. Son muy habituales para identificar y localizar proteinas intra y extracelulares. Los anticuerpos se usan en la citometría de flujo para diferenciar los tipos celulares por las proteínas que expresan; los diferentes tipos celulares expresan también diferentes combinaciones de moléculas del cúmulo de diferenciación (CD) en su superficie y producen diferentes proteínas intracelulares, extracelulares y excretables.[66] También se usan en inmunoprecipitación para separar las proteínas y cualquier cosa que esté unida a ellas (co-inmunoprecipitación) de otras moleculas en un lisado de células,[67] en análisis Western blot para identificar proteínas separadas por electroforesis,[68] y en inmunohistoquímica o inmunofluorescencia para examinar la expresión de proteínas en secciones de tejidos o localizar proteínas en el interior de las células con el auxilio de un microscopio.[69] [66] Las proteínas también se pueden detectar y cuantificar con anticuerpos, utilizando técnicas ELISA y ELISPOT.[70] [71]

Abzimas

La mayoría de los anticuerpos se diferencian de otras proteínas por no presentar catálisis enzimática en su función, por lo que tradicionalmente se consideran proteínas de reconocimiento de superficies moleculares. Sin embargo, en la década de los años 90 del siglo XX y principios del siglo XXI diversos estudios de inmunología encontraron anticuerpos con propiedades catalíticas, dichos anticuerpos han recibido el nombre de Abzimas. Dichas inmunoglobulinas se encuentran en cantidades bajas en el suero de personas sanas. Un ejemplo de la existencia de las abzimas en el cuerpo humano fue la detección de Abzimas contra ADN en la leche materna[cita requerida].

Entre algunas otras de estas actividades catalíticas detectadas están las de peptidasas inespecíficas y amilolíticas (degradación de almidón). Por otro lado se ha observado un incremento en el nivel de abzimas en enfermedades de tipo autoinmune.

Referencias

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  2. a b c d Eleonora Market, F. Nina Papavasiliou (2003) V(D)J Recombination and the Evolution of the Adaptive Immune System PLoS Biology1(1): e16.
  3. a b c d e f g h i Janeway CA, Jr et al (2001). Immunobiology., 5th ed., Garland Publishing.
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Véase también

Enlaces externos

  • Animaciones que representan cómo anticuerpos se utilizan en las técnicas de ELISPOT y ELISA (inglés)


 
Este articulo se basa en el articulo Anticuerpo publicado en la enciclopedia libre de Wikipedia. El contenido está disponible bajo los términos de la Licencia de GNU Free Documentation License. Véase también en Wikipedia para obtener una lista de autores.
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